肝癌患者尋找臨床試驗(yàn)，難度一直不算低。當(dāng)然，這并不是說肝癌的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目少，只是很多肝癌患者，因?yàn)榉N種原因無法通過入組篩選，只能“望藥興嘆”。
其中，引發(fā)肝癌、并且阻攔肝癌患者接受臨床試驗(yàn)的主要“元兇”之一，就是乙肝。
乙肝，肝癌患者的“一生之?dāng)场?/strong>
根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，當(dāng)年世界新發(fā)肝癌患者數(shù)量90.6萬，其中中國新發(fā)數(shù)量41.0萬，占比超過45%。
我國毫無疑問是肝癌大國。這種高發(fā)的現(xiàn)象，與我國居民病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素等致癌物質(zhì)及化學(xué)制劑傷害等多個(gè)因素密切相關(guān)。其中，肝硬化是誘發(fā)肝癌最主要的原因，而導(dǎo)致肝硬化的因素當(dāng)中，又包括酒精與病毒性肝炎等。
會誘發(fā)肝癌的病毒性肝炎主要包括乙型和丙型兩種（甲肝預(yù)后好，基本沒有演化為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)），其中丙型肝炎發(fā)病率較低，乙型肝炎導(dǎo)致的慢性肝炎后肝硬化則是發(fā)展為肝癌的主要病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國，因乙型肝炎病毒感染誘發(fā)的患者，在所有原發(fā)性肝癌中占比接近九成。
對于相當(dāng)一部分肝癌患者來說，他們都共同經(jīng)歷了“乙肝-肝硬化-肝癌”這樣一個(gè)發(fā)展過程。其中乙肝病毒感染很難徹底清除，將長期與患者“相伴”，貫穿整個(gè)肝癌的起病與復(fù)發(fā)過程。
當(dāng)然，如果在網(wǎng)上搜索，大家可能會發(fā)現(xiàn)，乙肝發(fā)展為肝癌的幾率并不大，一些專家表示僅有5%~10%。但從宏觀的角度上來說，我國是乙肝病毒感染高流行區(qū)，HBsAg陽性率在一般人群中接近10%；2019年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出，當(dāng)年乙型肝炎新發(fā)病數(shù)量突破100萬例。在這樣龐大的感染者基數(shù)支撐之下，與乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌的發(fā)病數(shù)也一直居高不下。
總結(jié)起來，我國患者的現(xiàn)狀可以用一句話總結(jié)：乙肝患者多，肝癌患者多，乙肝導(dǎo)致的肝癌患者更多。
目前，肝癌的治療非常依賴各類手術(shù)治療手段，包括切除術(shù)、移植術(shù)、消融以及介入等。肝癌對于化療和放療不敏感，對于無法接受手術(shù)的患者，靶向和免疫藥物治療則是最有希望的救治手段。
但患者能接觸到的許多肝癌臨床試驗(yàn)，尤其是其中靶向藥物及免疫藥物臨床試驗(yàn)，其納入及排除標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中經(jīng)常會包含這樣一條：篩查時(shí)乙型肝炎檢測呈陰性。許多因乙肝而導(dǎo)致肝癌的患者，都被這樣的標(biāo)準(zhǔn)“攔在門外”。
以CAR-T療法為代表的細(xì)胞免疫療法是癌癥治療的新興手段之一，其在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展非常迅速。在肝癌的治療中，以GPC3等為靶標(biāo)的CAR-T療法已經(jīng)取得了非常出色的成果（控制率最高71.4%！肝癌超有希望的新靶標(biāo)攜手CAR-T細(xì)胞療法，亮相ASCO！）。
什么是CAR-T？
CAR-T療法的全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。屬于過繼免疫細(xì)胞治療的一種類型。這是一種從患者體內(nèi)分離特定類型的免疫細(xì)胞（比如T細(xì)胞，或DC、NK細(xì)胞等），在體外實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行擴(kuò)增以及基因修飾，大幅度增加其數(shù)量，并提升其殺傷癌細(xì)胞或激活機(jī)體免疫應(yīng)答水平的能力，最后回輸入患者體內(nèi)的治療手段。
在肝癌治療的領(lǐng)域，部分CAR-GPC3 T細(xì)胞制劑已經(jīng)取得了非常出色的療效，在臨床試驗(yàn)中的疾病控制率已經(jīng)可以達(dá)到70%以上；部分療法可使超過40%的患者生存超過1年，生存期超過3年的患者比例也達(dá)到了10%以上。
當(dāng)然，CAR-T并非在肝癌治療領(lǐng)域取得突破的細(xì)胞療法。除了CAR-T，還有一類同樣脫胎于基因工程技術(shù)的T細(xì)胞療法，在肝癌的治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了卓越的潛力。
TCR-T：同樣脫胎于基因工程技術(shù)的T細(xì)胞療法
TCR-T療法，細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法。TCR的全稱是T細(xì)胞抗原受體，是存在于T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志物，能夠與CD3結(jié)合，主要發(fā)揮著識別抗原的作用。
通過細(xì)胞基因工程改造，這些TCR-T細(xì)胞擁有了比T細(xì)胞更加強(qiáng)大的“親和力”與“戰(zhàn)斗力”。它們能夠更準(zhǔn)確、高效地識別出癌細(xì)胞，并能夠引發(fā)更加強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)。
圖片來源：SCG官方網(wǎng)站
同為基因工程改造的T細(xì)胞療法，CAR-T和TCR-T兩種療法之間有非常多的共同點(diǎn)。比如，這兩種療法都致力于大幅提升T細(xì)胞對于癌細(xì)胞的識別能力和殺傷力，并且都會借助某些“靶標(biāo)”來達(dá)到這一目的。
但兩種療法也存在一定的差別。整體來說，CAR-T療法的療效更好，但TCR-T療法的靶標(biāo)范圍更加廣，有望應(yīng)用于一些CAR-T難以發(fā)揮作用的患者。目前為止，TCR-T療法主要運(yùn)用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等腫瘤的治療當(dāng)中。
2006年，Motgan Richard等專家對17例黑色素瘤患者，使用了針對MART-1的TCR-T制劑回輸治療，2例患者的腫瘤消退；2009年，Johnson等使用改進(jìn)的TCR-T制劑治療黑色素瘤患者，這一次腫瘤消退的患者比例提升到了30%。
圖片來源：頭豹
從發(fā)展的階段來說，CAR-T療法的發(fā)展更加快速，目前國內(nèi)已經(jīng)有一款CAR-T制劑獲得批準(zhǔn)上市（中國首款CAR-T療法獲批上市！半數(shù)患者完全緩解，大B細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)入全新時(shí)代！），而TCR-T療法仍基本處于研究階段，尚未獲批投入臨床應(yīng)用。
但TCR-T療法的前景仍被許多人看好。根據(jù)專業(yè)人士的分析與預(yù)測，我國TCR-T療法的研發(fā)將在2021~2023年內(nèi)達(dá)到一個(gè)很高的水平，市場份額逐步超越500億大關(guān)，成為眾多患者的治療選擇。
以病毒為“靶”，專門針對乙肝肝癌患者的細(xì)胞療法來了！
許多研究已經(jīng)證實(shí)，具備乙肝病毒（HBV）特異性的TCR-T細(xì)胞，完全可以應(yīng)用于與乙肝相關(guān)的肝癌的治療之中。
根據(jù)2019年發(fā)布的論文，研究者在小鼠身上完成了初步的試驗(yàn)。他們在小鼠身上建立了符合需求的模型（HLA-A2+的人類肝癌模型），并通過抗體治療取得了HBV感染得到了控制的患病小鼠模型。
TCR-T細(xì)胞的主要治療效果在于，這類細(xì)胞能夠直接殺傷被HBV感染的細(xì)胞，因此可以在HBV感染的肝癌的治療中發(fā)揮非常好的效果。
通過使用4G S20和6K C18兩種特異性的TCR-T細(xì)胞治療，研究者觀察到了非常明顯的差異：不論是哪一種類型的制劑，都能夠非常明顯地殺傷小鼠體內(nèi)的癌細(xì)
藍(lán)色曲線及點(diǎn)為4G S20組，紅色曲線及點(diǎn)為6K C18組，灰色曲線及點(diǎn)為對照組；可以明顯地看出，TCR-T細(xì)胞對于癌細(xì)胞有非常明顯的殺傷效果。
各類指標(biāo)的觀察以及長期隨訪的結(jié)構(gòu)也同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，TCR-T細(xì)胞展現(xiàn)出了良好的抗病毒活性。
我國一直是一個(gè)肝癌大國。這種“大”不僅體現(xiàn)于患者數(shù)量，也體現(xiàn)于我們國家對于肝癌治療的重視程度方面。
從治療的角度來說，我國肝癌外科治療的水平絕對是位居世界前列的。許多外國醫(yī)生做不到的高難度、高危險(xiǎn)手術(shù)，在經(jīng)驗(yàn)豐富的中國醫(yī)生手中都能成為現(xiàn)實(shí)。
但我國的肝癌內(nèi)科治療水平，發(fā)展比外科還是差了一些。這不難理解，我國在各類靶向藥物、免疫藥物等研究方面起步較晚。盡管現(xiàn)在追趕的步伐很迅猛，但想要彌補(bǔ)與發(fā)達(dá)國家這么多年的差距，還需要一些時(shí)間。
現(xiàn)在，隨著我國加入ICH，隨著我們逐漸在細(xì)胞免疫等新興領(lǐng)域與外國站在同一個(gè)起跑線上之后，我國已經(jīng)展現(xiàn)出了絲毫不遜于任何一個(gè)國家的蓬勃潛力。
我們相信，未來一定會有越來越多真正有效的治療方案走入臨床，急患者之所急、需患者之所需。
