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沈琳教授說，越是難治的癌癥，越需要我們使用精準(zhǔn)治療這樣強(qiáng)有力的武器來應(yīng)對。 消化系統(tǒng)腫瘤正是這樣一個非常需要精準(zhǔn)治療手段的領(lǐng)域。在消化系統(tǒng)腫瘤中，胃癌是一個很具有代表性的癌種。長期以來，胃癌的靶向治療方案只有HER2以及一部分抗血管生成抑制劑藥物；免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展一度為胃癌患者帶來了希望，但很快我們發(fā)現(xiàn)，用免疫藥來治療消化系統(tǒng)腫瘤，獲益的患者其實(shí)只是一小部分。 正是因此，胃癌精準(zhǔn)治療更加迫切地需要一些“新鮮血液”，將更廣大的患者群體納入適應(yīng)癥當(dāng)中。 c-MET就是這樣一個非常值得關(guān)注的胃癌治療新靶標(biāo)。c-MET是一種蛋白質(zhì)，由被稱為MET的基因控制合成。在非小細(xì)胞肺癌中，c-MET的重要性已經(jīng)得到了充分的關(guān)注，但在胃癌當(dāng)中，這個靶標(biāo)的治療性意義才剛剛開始了初步的發(fā)掘。 讓我們一起來看兩個典型患者的病例。 病例一[1] 第一位患者是一位51歲的男性，最初確診為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，淋巴結(jié)活檢提示屬于分化級別較低的腺癌。 轉(zhuǎn)移灶找到了，那么原發(fā)病灶在哪里呢？這個問題困擾了醫(yī)生一段時(shí)間。通過免疫組化檢測和病理組織切片的基因檢測，患者檢出了HER2擴(kuò)增，再結(jié)合影像學(xué)特征，醫(yī)生將胃定為最有可能的原發(fā)病灶，以胃癌論治。 原發(fā)灶的確定，決定了后續(xù)治療的方向。患者年齡不算特別大，身體狀況也不錯，但腫瘤負(fù)擔(dān)很高（多轉(zhuǎn)移），為了提高療效，醫(yī)生選擇了一種三藥化療（奧沙利鉑+多西紫杉醇+卡培他濱）聯(lián)合曲妥珠單抗，共計(jì)四款藥物的聯(lián)合用藥方案。 在接近3個月的治療時(shí)間中，患者耐受性良好，成功完成了6個周期的治療。復(fù)查時(shí)，腹部和腹膜后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯地減少，疾病控制良好、未發(fā)生進(jìn)展。 但遺憾的是，又過了4個月后，患者的癌癥開始發(fā)生進(jìn)展了，腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量明顯增加。醫(yī)生為他調(diào)整了方案，選擇了奧沙利鉑+愛斯萬（S-1）+曲妥珠單抗的方案。 患者完成了2個周期的治療之后，耐受性和療效都不錯，并且后續(xù)安排進(jìn)行了放療。放療的效果也比較理想，腹膜和腹膜后淋巴結(jié)的體積明顯縮小。但在當(dāng)年的年底，也就是從調(diào)整方案開始大約6個月的時(shí)候，患者的疾病再次進(jìn)展了。 這一次，患者和家屬討論希望使用阿帕替尼（一種抗血管生成抑制劑），并且簽署了知情同意書。但在一個半月的治療后，復(fù)查核磁共振檢查，結(jié)果很遺憾地顯示，疾病仍在進(jìn)展，肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量更多了。 HER2抑制劑失敗、抗血管抑制劑治療也失敗，患者在醫(yī)生的建議下重新進(jìn)行了第二代測序（基因檢測）。這一次的結(jié)構(gòu)顯示，患者的MET擴(kuò)增倍數(shù)大約是4.1倍。 ——治療的機(jī)會再次出現(xiàn)了！ 這一次，醫(yī)生為患者選擇了克唑替尼。這款藥物以治療ROS1/ALK突變型患者的療效出色而廣為人知，而事實(shí)上，克唑替尼是一款多靶點(diǎn)的藥物，除了ALK/ROS1以外，它還是c-MET/MST1R抑制劑。 在克唑替尼的治療（250 mg）下，患者在2個月后復(fù)查時(shí)達(dá)到了臨床完全緩解：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)完全消失！胃賁門旁淋巴結(jié)也比之前縮小了一些?；颊甙l(fā)生了少量副作用，包括心動過緩和多元心房早搏，但是可以耐受。 治療一段時(shí)間后，由于副作用，患者的克唑替尼用藥劑量降低到了200 mg，但病情一直維持良好，肝內(nèi)均再未見進(jìn)展，無進(jìn)展生存期長達(dá)20個月！ 當(dāng)然，最后患者還是因?yàn)楦共苛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移灶增大、壓迫膽道，導(dǎo)致了阻塞性黃疸，繼發(fā)敗血癥，并死于多器官衰竭。但直到死前20天，肝內(nèi)仍然未見轉(zhuǎn)移病灶。 這位診斷時(shí)被認(rèn)為生存時(shí)間不太可能超過12個月的患者，在經(jīng)歷了多線治療、耐藥、換藥之后，生存期接近4年。 病例二[2] 當(dāng)然，有獲益顯著的患者，也一定會有沒法耐受的患者，就比如我們這個案例當(dāng)中這位58歲的印度男子。 這位患者同樣是多發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌，除了胃竇內(nèi)的腫塊，在肝臟、肺臟以及腹膜后淋巴結(jié)均見到了轉(zhuǎn)移病灶，且腹水和貧血比較嚴(yán)重，伴有糖尿病、高血壓。  和病例一里面的患者一樣，他通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)了HER2陽性（2+），因此一線治療方案為卡培他濱+奧沙利鉑+曲妥珠單抗。但是治療了2個周期后，他因非常嚴(yán)重的副作用、4級細(xì)胞減少癥和敗血癥而入院，好在通過治療康復(fù)了。 二線方案和病例一也非常相似，這位患者選擇的是已經(jīng)在國外上市的抗血管生成藥雷莫蘆單抗，使用的是聯(lián)合紫杉醇的方案。遺憾的是，患者在二線治療中同樣出現(xiàn)了非常嚴(yán)重的副作用，且在住院期間癥狀顯著惡化，只能更改方案。 隨后的半年里，患者使用雷莫蘆單抗單藥治療，但在4個月后的評估中被確診為疾病再次進(jìn)展。與病例一相同，患者接受了二代測序，并且發(fā)現(xiàn)了MET 2號外顯子某個位點(diǎn)的缺失突變。但遺憾的是，并沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在進(jìn)行，因此醫(yī)生選擇了卡博替尼的治療。 卡博替尼和克唑替尼一樣是一款多靶點(diǎn)的藥物，其靶點(diǎn)包括FLT3/KIT/MET/RET/VEGFR2。緩解持續(xù)了兩個月，患者又一次進(jìn)展了。 這次，醫(yī)生選擇了克唑替尼，劑量為250 mg。但是患者的耐受性非常差，甚至出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝功能障礙，肺部結(jié)節(jié)廣泛增加，雙側(cè)胸膜積液，無法耐受進(jìn)一步的治療，最終轉(zhuǎn)至姑息治療，并死于進(jìn)展的疾病。 從病例中我們可以看出，兩位患者都屬于轉(zhuǎn)移性疾病，在最初確診時(shí)發(fā)現(xiàn)了HER2擴(kuò)增，并以HER2抑制劑+化療的方案為一線治療方案，多線耐藥后，通過二代測序發(fā)現(xiàn)MET相關(guān)的異常，并在末線治療中選擇了克唑替尼為MET抑制劑。 但是兩位患者的整個治療過程仍然有著巨大的差別，療效的差距非常大。究其原因，大概包括以下幾點(diǎn)： ①兩位患者的基礎(chǔ)情況差距很大。 病例一中的患者，基礎(chǔ)狀況良好，一線的時(shí)候甚至能夠耐受四藥聯(lián)合的方案，直到末線也沒有出現(xiàn)過于嚴(yán)重的、必須導(dǎo)致停藥的副作用。而病例二當(dāng)中的患者，整個治療過程中深受副作用困擾，屢次因此而修改方案、停藥，治療效果自然會有差別。 拖累了病例二患者的還有基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、糖尿病、貧血以及肝損傷等。這些狀態(tài)都會降低患者能夠恢復(fù)到的健康上限。 我們希望癌癥患者在整個治療的過程中都能密切觀察自己的基本狀態(tài)。是不是營養(yǎng)不良了？是不是貧血了？免疫功能是否還正常？尤其是對于胃癌這種非常容易出現(xiàn)營養(yǎng)問題、甚至發(fā)展為最嚴(yán)重的惡病質(zhì)的癌癥來說，這些基礎(chǔ)狀態(tài)至關(guān)重要。 如果您對腫瘤患者的營養(yǎng)了解不多，也可以咨詢我們（400-666-7998），由專業(yè)營養(yǎng)師協(xié)助您調(diào)整營養(yǎng)及基礎(chǔ)狀態(tài)。 ②突變亞型不同。 雖然兩位患者發(fā)生的都是與MET相關(guān)的異常，但是亞型并不相同。病例一患者屬于MET擴(kuò)增，病例二患者屬于MET 2號外顯子缺失突變。就目前已有的臨床研究證據(jù)來說，MET擴(kuò)增屬于通過MET抑制劑治療后療效相對比較好的亞型。以幾款常用的MET抑制劑為例： 在MET過表達(dá)、MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變的三類患者中，伯瑞替尼治療的整體緩解率分別為30.6%、41.2%和66.7%； 克唑替尼治療MET擴(kuò)增患者整體緩解率16%，治療MET 14外顯子跳躍突變的患者整體緩解率32%； 卡馬替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者整體緩解率可以達(dá)到67.9%； 一項(xiàng)使用奧希替尼+沃利替尼治療第一、二代EGFR耐藥后發(fā)生MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥方案治療的整體緩解率為52%； 在前期研究中，沃利替尼治療不同MET突變亞型的患者，療效也存在一些差異。  即使使用同一種治療方案（250 mg克唑替尼），不同的患者得到的療效也是完全不一樣的。 如今，c-MET這一靶標(biāo)已經(jīng)成為了胃癌非常重要的新興靶標(biāo)，胃癌也逐漸被部分藥物納入臨床試驗(yàn)的管線之中。包括我國自主研發(fā)的沃利替尼等在內(nèi)，多款MET抑制劑的胃癌適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目已經(jīng)開啟。 如果能夠參與到這些MET抑制劑治療胃癌的臨床試驗(yàn)當(dāng)中，患者就不需要再依靠克唑替尼、卡博替尼這些多靶點(diǎn)但在MET上療效稍遜的藥物，而是接受更具有針對性的藥物的治療。希望嘗試的患者，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情或進(jìn)行申請，也可以將病歷資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請。 小匯有話說 我國胃癌的“難治”體現(xiàn)在很多方面：患者確診時(shí)經(jīng)常已經(jīng)發(fā)展到了晚期，難以通過手術(shù)根治；患者對于各類方案的響應(yīng)率比較尷尬，難以達(dá)到預(yù)期；靶向治療方案匱乏，即使是在用藥的過程中，耐藥的困擾也一直縈繞不散。 胃癌在以我國為代表的各類欠發(fā)達(dá)國家高發(fā)，但發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率并沒有這么高。因此在進(jìn)行新藥研發(fā)的時(shí)候，以我國患者為受試者群體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對于藥物的實(shí)際應(yīng)用將具備更大的價(jià)值。 也許大家會覺得，我們說了這么多的“不利因素”，是想要告訴大家胃癌精準(zhǔn)治療發(fā)展比較慢是情有可原的。其實(shí)并不是這樣，正是因?yàn)橛羞@樣多的“困難”橫亙在面前，因此我們更需要一個蓬勃發(fā)展的胃癌精準(zhǔn)治療藥物研發(fā)環(huán)境，更需要一些突破、一些有顛覆性的好消息來打破這樣的“困境”。 早些年，我國藥物研發(fā)的水平比較有限，主要在追隨國外的腳步。近幾年有了長足的發(fā)展，盡管還在追趕，但已經(jīng)找到了一些可以作為突破口的方向。 我們衷心希望國內(nèi)的藥物研發(fā)可以有更大的突破，真正為國內(nèi)患者打開一個屬于我國的精準(zhǔn)治療新時(shí)代。 “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。 |
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