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肺癌是每年導致患者死亡最多的癌癥類型，而非小細胞肺癌是肺癌最常見的亞型，占到大約85%。 而非小細胞肺癌的“危險”很大程度上體現于它非常容易轉移。不論是轉移到周圍淋巴結，還是肝、腦、骨等等部位，都會讓治療的難度直線上升。 全身轉移的非小細胞肺癌被歸為Ⅳ期，根據統(tǒng)計[1]，Ⅳ期非小細胞肺癌患者的中位生存期僅約10個月，5年生存率僅6%?；颊呙鎸Φ?，是無法忽略的治療困境。 但靶向治療藥物的發(fā)展，為晚期和轉移的患者們帶來了全新的希望。在各類手段的“接力”之下，有報道的轉移性非小細胞肺癌患者的最長生存期，已經超越了10年！ 讓我們一起來看看下面這個振奮人心的案例。 案例一[2] 確診時，這位女士60歲，作為癌癥患者仍然有一點偏年輕。她認為自己的疾病跟53歲開始5年的吸煙史有密不可分的關系，那時候她每天吸5~6支小雪茄，卻沒想到這些都成為了后來壓垮她健康的“稻草”。 2005年1月，60歲的她去醫(yī)院看自己的慢性咳嗽，卻診斷了心包積液，以及Ⅳ期肺腺癌（cT4N1pM1a）。從此，她開始了長達10年的抗癌史。  讓我們來簡單分析一下這十年的抗癌歷程。 一線治療，她接受了鉑類雙藥化療。療效維持到了2006年11月，隨后腫瘤又開始迅速地增大。 新的活檢結果顯示，她存在EGFR外顯子19 E746 A750缺失突變，因此接受了來那替尼（Neratinib）的治療。這是一款泛HER抑制劑，對于HER1（也就是我們常說的EGFR）/HER2/HER4都有一定的抑制效果。 可惜對于這位患者來說，來那替尼并沒有發(fā)揮出理想的效果。僅僅治療了3個月，她就因為嚴重的副作用而不得不更換下一線治療。 患者接受了3個周期的培美曲塞治療，疾病再次進展。 其后，她參與了BMS-690514的臨床試驗。這是一款百時美施貴寶研發(fā)的多靶點藥物，屬于泛HER/VEGFR抑制劑，能夠抑制EGFR、HER2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。期間經歷了一些副作用，兩次降低用藥劑量，但療效持續(xù)了很長的時間。 在BMS-690514治療15個月后，醫(yī)生認為患者具備了接受減瘤手術的機會——于是，患者在保持臨床緩解的狀態(tài)下接受了手術治療。由于她的疾病已經有了比較嚴重的轉移，手術切除不徹底，因此術后仍維持了5個月的BMS-690514輔助治療。 患者無癌生存了1年的時間。1年后復查時，醫(yī)生在她的肺實質當中發(fā)現了腫瘤病灶。 此時，幾款重要的第一代EGFR抑制劑已經得到了普及，患者終于可以在復發(fā)時的一線治療當中嘗試新方案。她嘗試了1個月的吉非替尼治療，不過效果并不理想；后改用厄洛替尼治療，效果非常明顯，保持了整整3年的臨床緩解！ 當然，耐藥也是不可避免的。但在2013年10月，患者再次參加了奧希替尼的臨床試驗。治療1年后，至2015年復診時，患者緩解情況仍然良好，日?；顒诱！?/p> 抗癌10年，她終于從癌癥的“魔爪”之下“死里逃生”了。 當然，醫(yī)生也在報告中自豪地指出，這是目前有報道的、患者生存期最長的案例之一。 大數據統(tǒng)計的患者中位生存期不到1年，為何唯獨這位患者能夠成功抗癌10年？顯然，在她的整個治療過程中，有3個要點是值得重視的。 第一，靶向治療的優(yōu)勢有目共睹。 患者剛確診的時候是2005年，發(fā)現EGFR突變時才2006年。FDA批準首款EGFR抑制劑吉非替尼是2003年，到EGFR抑制劑真正普及，就更晚了。 患者最初確診時的一線化療療效維持了超過1年的時間，但后續(xù)也經歷了多線療效并不理想的治療。直到參與靶向治療藥物的臨床試驗，不僅獲得了很長時間的臨床緩解，還爭取到了接受減瘤手術的機會。 復發(fā)后同理，第一代與第三代EGFR抑制劑的序貫治療，真正為患者帶來了長期的無癌生存。 第二，抓住了寶貴的減瘤手術機會。 減瘤手術是降低患者癌癥負荷最直接、最有效的手段之一。在這個病例當中，患者接受減瘤手術后最重要的一點是，她檢測不到EGFR突變了！ 以現在的治療條件來說，當我們考慮治療方案的時候，EGFR突變的存在意味著患者能夠使用EGFR抑制劑治療，進而取得的生存期可能會超越一部分其它突變（比如KRAS）的患者。但單從癌癥的角度來說，EGFR突變的存在，意味著患者的疾病侵襲性更強、更容易轉移、惡性程度更高。 且當時的治療條件，并不能讓EGFR突變的患者得到和現在一樣先進的治療。減瘤手術的成功，確實有效地改善了患者的預后。 第三，臨床試驗帶來真正希望。 不論是BMS-690514，還是奧希替尼（當時還處于Ⅰ期臨床試驗階段，以代號AZD-9291稱呼），都是患者獲得無癌生存、在與癌癥的“對抗”中占得優(yōu)勢的決定性因素。 在患者接受治療時，這兩款藥物都沒有獲批上市，是臨床試驗為她提供了接觸并使用到這些關鍵性藥物的機會。合理地參與臨床試驗，能夠為許多晚期、耐藥、難治的患者覓得生機。 顯然，只有在多方因素的共同支持之下，患者才能取得抗癌10年這樣難得的成果。 序貫療法：抗癌“接力賽”，鳴槍起跑！ 就像長途奔跑之后會疲憊、力竭一樣，在應用單一種方案一段時間以后，癌癥患者也通常需要面對“耐藥”的難題。這種時候，調整或改變方案，就成為了繼續(xù)延長生存期的唯一手段。 如果將漫長的抗癌之路比作一場賽跑，那么每一款新藥都是這場賽跑中的“接力手”。這些“接力手”們需要超越的“對手”，正是不斷分裂、擴增著的癌細胞。治療一類癌癥，能用的新藥越多，超越癌癥發(fā)展速度、讓患者獲得無癌生存的希望自然也就越大。 隨著靶向治療藥物研發(fā)的深入，越來越多的靶向藥有了“下一代”。這些“第二代”、“第三代”的藥物，或針對前代藥物的不足進行改進，或靶向前代藥物的常見耐藥突變靶點，對于耐藥患者療效更佳。 像上面的案例當中這樣，一線又一線治療“接力”、針對同一靶點的多代藥物有序更替的治療方式，在癌癥治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長患者生存期的有效手段之一。 01 賽道1：EGFR的1+3：總生存58.0個月 2019年WCLC大會上的報告指出，采用“1+3”模式治療，即在接受一代EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用三代藥物治療的患者中，發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期能夠達到58.0個月；耐藥突變型不明的患者中位總生存期為28.3個月，同樣有所延長，但整體療效比明確存在T790M突變的患者差一些。 第二代EGFR抑制劑對于藥物化學結構做出了改進，從可逆的結合方式轉變?yōu)椴豢赡娴慕Y合。在采用“2+3”模式治療的患者中，發(fā)生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達到41.3個月。 除此以外，第三代EGFR-TKI同樣存在發(fā)生進一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR-TKI耐藥后最常見的突變類型，約占20%~40%左右。 針對這一突變型的第四代EGFR-TKI也在7研發(fā)中，由我國正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的TQB3804在實驗室研究展現出了良好的活性，并在動物試驗中展現出了良好的療效。目前TQB3804的Ⅰ期臨床試驗正在進行中，相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。 02 賽道2：ALK的1+2：半數患者生存7年！ 克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶點藥物，其治療ALK和ROS1突變型患者的療效非常出眾，得到了廣泛的認可，為最主要的一線治療選擇。 一項發(fā)布于2019年的現實世界研究分析了共計61個中心、864例患者的治療結果。535例患者首先接受克唑替尼治療，其中282例患者在克唑替尼治療后序貫了艾樂替尼（Alectinib）治療。結果顯示，這535例患者的中位總生存期為53.4個月；但其中接受克唑替尼治療后序貫艾樂替尼治療的患者中位總生存期可以達到88.4個月，即過半數的患者總生存期超過了7年！ 03 賽道3：ROS1的1+3：無進展生存33.6個月 根據NCCN指南，ROS1陽性晚期非小細胞肺癌克唑替尼治療耐藥后推薦序貫勞拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治療。勞拉替尼是一款能夠同時抑制ALK和ROS1的抑制劑藥物，在藥理學研究中展現出了出色的入腦活性，對于克唑替尼耐藥后最常見的G2032R突變型也具有良好的治療活性。 采用序貫勞拉替尼的治療方案，患者的生存期獲益非常顯著，中位無進展生存期可以達到12.7個月。將一線克唑替尼治療方案的獲益計算在內，總的中位無進展生存期可以長達33.6個月！  04 賽道4：NTRK的1+2：緩解率50% 繼上述幾種藥物組合之后，廣譜抗癌藥的重要靶點NTRK終于也等來了第二代的藥物。第一代NTRK抑制劑，比如廣為人知的拉羅替尼和恩曲替尼，在耐藥后通常發(fā)生的耐藥突變包括G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）等，第一代NTRK抑制劑對于這些突變的抑制效果不佳。 為了進一步改善患者的生存情況，第二代NTRK抑制劑應運而生。第二代的藥物在繼承了第一代藥物對NTRK1/2/3的超強抑制效果的同時，對于耐藥突變同樣有效。目前，已經在初步的臨床試驗中展現出了一定療效的第二代NTRK抑制劑包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。 根據2019年ESMO大會上公開的數據，在LOXO-195的Ⅰ期研究（NCT03215511）中共納入31例患者（7例兒童患者和24例成人患者），所有患者均曾經接受過至少一種第一代NTRK抑制劑的治療。其結果顯示，在29例病灶可評估的患者中，整體緩解率達到了34%。 TPX-0005則是一款多靶點的藥物，臨床前研究結果顯示，其抗ROS1能力可以達到恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上，抗TRK能力可以達到拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍。在第1階段的TRIDENT-1研究中，Repotrectinib治療曾接受過前線NTRK抑制劑治療的患者整體緩解率為50%（3/6）。  除了這兩款藥物以外，還有多款第二代NTRK抑制劑正處于初步的臨床試驗階段，如我國自主研發(fā)的AB-106等，有望為患者帶來更好的療效。希望參與臨床試驗的患者，可以聯系全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部（400-666-7998）了解詳情。 05 賽道N：更多抗耐藥突變新藥問世，“個性化”序貫治療未來可期 盡管針對耐藥突變研發(fā)新藥是延長患者生存期最有效的方案，但以新藥研發(fā)的周期長度，許多患者很可能無法等到一款真正有效的新藥問世。 參與臨床試驗是解決這種“燃眉之急”的有效方式之一，但并不是唯一的方式。一項名為ORCHARD的臨床試驗，真正將靶向治療的“個性化”發(fā)揮到了極致。 這項研究主要針對第三代EGFR抑制劑奧希替尼耐藥的患者。研究中，所有受試的奧希替尼耐藥患者都會再次接受活檢，并根據活檢結果施與治療。 比如，一部分患者耐藥表現為MET擴增，那么他們會接受奧希替尼+沃利替尼（Savolitinib，Volitinib，一款國產MET抑制劑）的治療方案；一部分患者發(fā)生了EGFR C797S突變，那么他們將得到奧希替尼+吉非替尼的治療；發(fā)生了RET融合突變的患者，將得到奧希替尼+塞爾帕替尼（Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292）的治療。 在本年度的第21屆世界肺癌大會（WCLC）上，一項奧希替尼+沃利替尼治療接受EGFR抑制劑后發(fā)生MET耐藥突變患者的試驗公開了研究結果。其中，經過第三代EGFR抑制劑治療的患者亞組，整體緩解率為33%。  新藥“接力手”，向癌癥“宣戰(zhàn)”！ 肺癌領域的“大咖”，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授曾經在與全球腫瘤醫(yī)生網合作的直播當中說過： “現在臨床上的藥物很多，因此各位患者，或者家里有人患了肺癌的患者親屬，千萬不要失去抗癌的信心。 “在過去的5到10年里，藥物研發(fā)有了飛速的發(fā)展。大概在20年前，我們只能幫助患者做到1年生存、2年生存，但現在，患者們已經可以做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。 “這樣的長存是伴隨著新藥研發(fā)一路走過來的。更多的新藥，為患者帶來的就是更多的生存獲益。說得通俗一些，一個藥管一年，十個藥就能管十年。 “因此，我們希望大家能夠踴躍地參與到新藥臨床試驗之中來。在國家藥監(jiān)局的指導下、在醫(yī)學倫理批準的情況下，規(guī)范地加入臨床試驗，能夠為患者帶來顯著的獲益。” 在這個醫(yī)學蓬勃發(fā)展的時代，有無數新藥站上了這個全新的抗癌“賽場”，成為一棒又一棒的“接力手”，向癌癥“宣戰(zhàn)”。 為了幫助患者更好地了解新藥臨床試驗、獲得參與試驗的機會，基因藥物匯為大家整理了當前正在免費招募各類癌癥患者的新藥試驗項目，為大家搭建了從患者到研究者之間的橋梁。藥物種類很多，不同種藥物的招募要求也不同，大家可以先行咨詢醫(yī)學部（400-666-7998），后在醫(yī)學顧問的指導下選擇適合自己的新藥；或將病歷資料及聯系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com），申請匹配并參與臨床試驗項目。 參考文獻/文中案例及部分資料來源： |
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