 隨著癌癥研究的發(fā)展，靶向治療已經(jīng)成為了一種必不可少的治療手段。越來越多類型的癌癥的致病機理正在逐漸被闡明，能夠針對不同驅(qū)動基因突變類型（例如EGFR、ROS1、ALK、NTRK等）的靶向治療藥物，逐漸成為了癌癥治療的主流。 肺癌是公認(rèn)的“第一大癌種”，發(fā)病患者數(shù)量以及死亡數(shù)量都高居首位。約85%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，而這也是靶向治療獲益最明顯的一個癌種。 在各類型突變的非小細(xì)胞肺癌的治療中，靶向治療的每一次進(jìn)步，都為患者帶來了延長生命的希望。 這一次，我們?yōu)榇蠹規(guī)淼氖且粋€屬于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的亞型，外顯子20插入突變。 EGFR ex20ins：占比最高的難治突變型 在所有的EGFR罕見（難治）突變當(dāng)中，外顯子20插入突變（ex20ins）是占比最高的一種。  與EGFR的“常見突變”（例如ex19del、ex21 L858R等）相比，ex20ins的患者的治療更加困難，很難從已有的抗EGFR靶向治療方案當(dāng)中獲益。 在針對性的藥物問世之前，ex20ins患者能夠選擇的治療方案主要包括三類： 1 化療 化療治療EGFR ex20ins患者有一定的療效，但整體來說并不理想。EGFR ex20ins患者的標(biāo)準(zhǔn)初始治療是含鉑化療。既往研究顯示，在患者接受一線鉑類化療失敗后，使用多西他賽具有一定的療效，整體緩解率14%，中位無進(jìn)展生存期為3個月。 但這個數(shù)據(jù)已經(jīng)基本與ex20ins患者接受抗EGFR靶向治療的療效持平了。 2 靶向治療 2021年世界肺癌大會（WCLC）上曾經(jīng)公開了一項回顧性分析結(jié)果，對比了常見的EGFR突變（cEGFR）患者與EGFR ex20ins患者在現(xiàn)實世界條件下接受包括EGFR抑制劑在內(nèi)的各項標(biāo)準(zhǔn)治療的療效。 研究共篩選了62464例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中，接受EGFR抑制劑治療的ex20ins患者（共76例），發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險足足比cEGFR患者（共2749例）高出了170%！ 在現(xiàn)實世界治療條件下，這部分ex20ins患者的中位無進(jìn)展生存期為2.86個月，中位總生存期為7.46個月；而cEGFR患者的中位無進(jìn)展生存期為10.45個月，中位總生存期為25.49個月。  即使是在EGFR非小細(xì)胞肺癌的治療中屢建奇功的第三代EGFR抑制劑奧希替尼，也沒能突破ex20ins的“阻礙”。 一項來自荷蘭的試驗，使用大劑量的奧希替尼（160 mg）治療EGFR ex20ins陽性、T790M陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，受試患者共24例。結(jié)果整體緩解率為27%，包含了1例臨床完全緩解的患者；中位無進(jìn)展生存期為5.5個月，中位緩解持續(xù)時間為8.2個月，中位總生存期15.8個月。治療中21%的患者需要減少治療劑量。 雖然加大了劑量，但是27%的緩解率還是和其它報告差不多，不良事件的發(fā)生率也差不多，患者的耐受性更算不上理想。 3 免疫治療 另一條留給EGFR ex20ins患者的“出路”，則是近幾年大放異彩的免疫檢查點抑制劑。我們都知道PD-1抑制劑在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的治療中效果并不理想，在派姆單抗的臨床試驗當(dāng)中，緩解率一度低至0。 但ex20ins患者有著獨特的免疫微環(huán)境。這部分患者當(dāng)中PD-L1高表達(dá)的比例格外高，因此更有希望從免疫治療當(dāng)中獲益。另一項研究當(dāng)中分析指出，接受免疫治療的EGFR ex20ins患者，整體緩解率為22.2%，中位無進(jìn)展生存期10.0個月。 部分案例也印證了這一點。 一位40歲的男性Ⅳ期肺腺癌患者，存在多處縱隔淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移?；颊逷D-L1 TPS為2%，二代測序提示EGFR ex20ins突變。從確診后5個月開始，患者接受了派姆單抗+培美曲塞+卡鉑的一線治療，同時接受了針對骨轉(zhuǎn)移病灶的放療。從2個周期后患者的疾病有所改善，一線治療的無進(jìn)展生存期為9個月。后患者疾病進(jìn)展，更換方案為派姆單抗+多西他賽+貝伐珠單抗，至病例發(fā)布時疾病保持穩(wěn)定。  另一位76歲的男性Ⅳa期肺腺癌患者，在二線治療后發(fā)現(xiàn)了EGFR ex20ins突變，腫瘤突變負(fù)荷為6.72 突變/Mb。患者三線治療選擇了納武單抗+多西他賽+卡鉑，胸腔積液明顯減少，呼吸困難及胸悶癥狀得到了良好的控制，肺部病變穩(wěn)定，ECOG體能評分從2分提升到了0分，整體狀態(tài)明顯改善。  靶向難治？新藥物為患者帶來希望！ 隨著研究重心的傾斜，目前臨床上已經(jīng)有了越來越多專門針對EGFR ex20ins的靶向治療藥物，患者的治療前景非常光明。其中，兩款藥物已經(jīng)先后獲得FDA批準(zhǔn)上市。 Mobocertinib（TAK-788）治療的整體緩解率為35%，中位治療時間13.9個月，中位無進(jìn)展生存期7.3個月。  Amivantamab（JNJ-6372）治療的整體緩解率為40%，中位治療時間11.1個月，中位無進(jìn)展生存期8.3個月，中位總生存期22.8個月。  一位49歲的女性患者，罹患Ⅳ期肺腺癌，且測試存在EGFR ex20ins陽性，為EGFR P772_H773insPNP和TP53共突變。 患者從2018年7月開始接受卡鉑+培美曲塞治療，4個周期后繼續(xù)使用培美曲塞維持治療1年。至2019年7月患者復(fù)查CT時發(fā)現(xiàn)肺部和淋巴結(jié)進(jìn)展，于是接受了Amivantamab（JNJ-6372，JNJ-61186372）的治療，再次達(dá)到臨床緩解，持續(xù)了9個月。 至2020年5月，患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的背痛癥狀，CT檢查顯示骨骼與淋巴結(jié)進(jìn)展。患者接受了姑息性放療，以及多西他賽+尼達(dá)尼布（Nintedanib）方案治療，但提示了疾病進(jìn)展。 此后患者接受了Mobocertinib（TAK-788）的臨床試驗，達(dá)到了臨床緩解，癥狀顯著改善。至結(jié)果發(fā)布時，患者的療效已經(jīng)持續(xù)了超過8個月。  目前，針對EGFR ex20ins患者的臨床試驗非常多，有需求的患者，以及希望參與臨床試驗、嘗試新藥治療的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）了解詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請。 希望了解國外最新藥物治療方案？ 試試與國際知名專家直接對話！  “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
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