最近看到了一個(gè)腫瘤免疫微環(huán)境的數(shù)據(jù)分析好文章，標(biāo)題是：《Conserved pan-cancer microenvironment subtypes predict response to immunotherapy》，鏈接：https:///10.1016/j.ccell.2021.04.014 ，是德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心 的研究團(tuán)隊(duì)與2021年7月發(fā)表在：《Cancer Cell》雜志。

該數(shù)據(jù)挖掘的重點(diǎn)結(jié)論是：使用29 個(gè)TME 特征基因集合  對腫瘤轉(zhuǎn)錄組隊(duì)列可以無監(jiān)督聚類確定了四種不同的微環(huán)境亞型：

• 免疫豐富、纖維化 (IE/F)；
• 免疫強(qiáng)化，非纖維化（IE）；
• 纖維化 (F);
• 免疫耗竭 (D)

文章里面的knowledge-based functional gene expression signatures (Fges)就是TME 特征基因集合 ，在附件有全部的基因信息：

如果你想復(fù)用它，可以看文章的附件去復(fù)制粘貼哦 ：

• a manually curated list of 29 Fges was created covering known cellular and functional TME properties (STAR Methods, Table S1; Figures 1A and 1B).
• Each Fges was refined to include only genes associated with a specific cell type or biological process (Table S2, Figures 1C, S1A, and S1B).

這29 個(gè) TME 特征基因集合 有一個(gè)簡單的生物學(xué)意義分組：

首先進(jìn)行泛癌打分

TME classification by transcriptomic analysis of >10,000 cancer patients identifies four distinct TME subtypes conserved across 20 different cancers.

如下所示，很容易下載TCGA的全部癌癥的表達(dá)量矩陣，并且使用29 個(gè)TME 特征基因集合 進(jìn)行打分，打分的方法非常多其實(shí)，我們介紹過 對單細(xì)胞表達(dá)矩陣做gsea分析的代碼，以及 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的批量GSVA代碼大放送。

得分可以熱圖可視化如下所示 ：

比較好的區(qū)分成為了4類，是無監(jiān)督的，另外一個(gè)展現(xiàn)方式是降維圖，這里是tSNE的，如下所示：

從熱圖和降維圖，都可以很明顯的看到1萬多個(gè)腫瘤樣品可以分成4組。對應(yīng)前面的結(jié)論：使用29 個(gè)TME 特征基因集合  對腫瘤轉(zhuǎn)錄組隊(duì)列可以無監(jiān)督聚類確定了四種不同的微環(huán)境亞型：

• 免疫豐富、纖維化 (IE/F)；
• 免疫強(qiáng)化，非纖維化（IE）；
• 纖維化 (F);
• 免疫耗竭 (D)

后面就是豐富一下圖表來描述這四種不同的微環(huán)境亞型，具有很好的跨癌癥的應(yīng)用場景，如下所示：

可以看到這樣的4分類，在每個(gè)癌癥都可以應(yīng)用，而且后續(xù)還有舉例的癌癥內(nèi)部4分類后的生存分析意義。

簡單的生存分析當(dāng)然不能滿足《Cancer Cell》雜志要求，還可以進(jìn)行免疫治療隊(duì)列的生存分析意義探索。

其它腫瘤免疫微環(huán)境背景知識(shí)

免疫系統(tǒng)在 TME 中具有多方面的作用，癌癥免疫編輯的概念得到了許多研究證據(jù)的支持，癌癥免疫編輯是免疫系統(tǒng)可以約束和促進(jìn)腫瘤發(fā)展的過程，其通過稱為消除（elimination），平衡（equilibrium）和逃逸（escape）的三個(gè)階段進(jìn)行。在這些階段中，免疫系統(tǒng)改變腫瘤的免疫原性，并促進(jìn)編輯的腫瘤逃避免疫識(shí)別。

其它類似的學(xué)說包括：

免疫炎癥型，免疫豁免型和免疫沙漠型（2017）

2017 年 1 月，Daniel Chen 提出了一個(gè)新的癌癥免疫表型 ，可以看作是免疫冷腫瘤與熱腫瘤的升級(jí)版。Daniel Chen 將腫瘤分為 3 種表型：免疫炎癥型，免疫豁免型和免疫沙漠型。

免疫炎癥型（immune-inflamed tumor）的腫瘤內(nèi)部、基質(zhì)、周圍環(huán)境均有大量的免疫細(xì)胞浸潤，處于激活或半激活狀態(tài)。ICI 容易在該免疫表型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

免疫豁免型（immune-exclude tumor）腫瘤細(xì)胞周圍也有大量免疫細(xì)胞存在，但免疫細(xì)胞不能滲透到腫瘤細(xì)胞內(nèi)核，而是被限制在腫瘤細(xì)胞的外圍基質(zhì)。

免疫沙漠型（immnue-desert tumor）無論在腫瘤細(xì)胞內(nèi)核和外圍基質(zhì)均缺乏 T 細(xì)胞。免疫沙漠型和免疫豁免型均被認(rèn)為是非免疫感染表型。

見：Chen DS, Mellman I. Nature. 2017 Jan 18 541(7637) 321-330.

炎癥和TMB的4象限分類法（2019）

2019 年 3 月，Jake O’donnell 的一篇綜述將腫瘤微環(huán)境分為 4 個(gè)模式 ：

• 第1 類 TME 腫瘤具有較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）水平和炎癥基因表達(dá)，提示可能存在持續(xù)功能性抑制的免疫應(yīng)答。具有 TMB 水平或 T 細(xì)胞炎癥基因特征的腫瘤似乎對 ICI 應(yīng)答更好。

• 第2 類 TME 腫瘤的 TMB 水平低，且缺乏炎癥基因的表達(dá)。具有免疫無感或免疫細(xì)胞排斥表型的腫瘤可能屬于 2 類 TME。這類腫瘤患者如果接受免疫治療，預(yù)后可能最差。

• 第3 類 TME 腫瘤的 TMB 高于 2 類，但低于 1 類腫瘤的 TMB，提示免疫原性新抗原可能是這些腫瘤的潛在靶點(diǎn)。但 3 類腫瘤中沒有炎癥基因表達(dá)提示 3 類腫瘤可能對免疫療法不敏感。

• 第4 類 TME 腫瘤中 TMB 水平低，但炎癥基因表達(dá)高，這類腫瘤的 PD-1/PD-L1 免疫抑制機(jī)制不占主導(dǎo)地位，但是目前對免疫治療的應(yīng)答率尚不清楚。

見：O'Donnell JS, Teng MW, Smyth MJ. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Mar 16(3) 151-167.

應(yīng)該在單細(xì)胞水平看腫瘤免疫和基質(zhì)

絕大部分的腫瘤研究單細(xì)胞研究我介紹過 CNS圖表復(fù)現(xiàn)08—腫瘤單細(xì)胞數(shù)據(jù)第一次分群通用規(guī)則，這個(gè)第一次分群規(guī)則是 ：

• immune (CD45+,PTPRC),
• epithelial/cancer (EpCAM+,EPCAM),
• stromal (CD10+,MME,fibo or CD31+,PECAM1,endo)

很明顯，前面提到的2021年7月發(fā)表在：《Cancer Cell》雜志里面的29個(gè)knowledge-based functional gene expression signatures (Fges)，可以在單細(xì)胞水平做一個(gè)泛癌研究。