菠蘿說

上次和陸舜教授做肺癌科普直播，真的是干貨滿滿（見正文）。一晃兩年多過去了，靶向和免疫治療有哪些新進展呢？藥物的使用順序怎么考慮？明天（4月21日）晚上，有幸再次請到陸舜教授和李子明教授，和大家分享“晚期肺癌的精準醫(yī)療”，咱們不見不散！

菠蘿：請您介紹一下靶向治療和傳統(tǒng)化療的本質(zhì)區(qū)別是什么？它的優(yōu)勢是什么？

陸教授：靶向治療一定有個靶，傳統(tǒng)化療主要是利用藥物對癌細胞的毒性作用，靶向治療是針對細胞穩(wěn)定性的藥物。舉個例子，美國人在伊拉克戰(zhàn)爭當中使用過兩種炸彈，一種是精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈，打擊伊拉克電視臺，附近20米的平房都沒有損壞；一種是集束炸彈，炸下去方圓兩公里地下五米全部炸毀?；熅褪羌◤棧邢蛑委熅褪蔷珳手茖?dǎo)的導(dǎo)彈。

所以化療和靶向治療的本質(zhì)區(qū)別：靶向治療一定是針對腫瘤基因或蛋白表達某些特異性的腫瘤進行攻擊；化療對體內(nèi)DNA損傷系統(tǒng)等細胞核心部件進行攻擊。

菠蘿：患者在接觸靶向治療時發(fā)現(xiàn)，有些治療需要基因檢測，但有些并不需要，請您解釋一下靶向藥物的分類。

陸教授：2018年國家衛(wèi)健委制定的新型藥物合理用藥，特別指出僅使用抗血管生成類的藥物不需要基因檢測。因為對于抗血管生成類藥物，目前從原理上只知道它作用于血管，但是沒有對應(yīng)標志物。其他類型的靶向治療，都需要相應(yīng)靶標的檢測。

菠蘿：在肺癌方面，什么樣的人適合用靶向藥，而且需要做基因檢測，哪些患者不太適合用靶向藥？

陸教授：目前國內(nèi)外的共識，小細胞肺癌沒有靶向治療，不需要檢測的。

對于鱗癌，國際指南不推薦做基因檢測，因為它有藥物可用的突變類型比較少。但是在東亞人群當中，無吸煙史的鱗癌患者存在一定比例的EGFR基因突變，建議做基因檢測，有吸煙史的鱗癌患者也有4-5%的比例存在EGFR突變。

對于腺癌，所有國家和地區(qū)都強烈推薦做基因檢測。因此我們主張中國的非小細胞肺癌患者盡可能接受基因檢測。

菠蘿：EGFR突變目前有1、2、3代藥物，每一代可選擇的藥物比較多，對患者來說，怎么來選擇藥物，是按照順序用么？

陸教授：針對EGFR突變的靶向藥物，1、2代藥物主要針對敏感突變，二代TKI對含有罕見突變的患者會有效，三代TKI除了對敏感突以外，對使用一代二代藥物失敗的790陽性突變患者也有效。

目前有研究證明，先用3代或2代藥物，比先用一代藥物的總生存時間要長。從科學性來講主張先用三代藥物。但是還要考慮藥物可及性和費用問題。目前臨床在推薦使用時，會兼顧科學性、藥物可及性以及患者的支付能力。

菠蘿：有些突變患者使用靶向藥效果很好，但可能聽說免疫治療效果也很好，這樣的患者可以考慮免疫治療或者說靶向治療聯(lián)合免疫治療？

陸教授：目前我們知道的是，突變患者首先選擇免疫治療并不能獲益。如果是先用靶向治療，失敗以后采用免疫治療的方案，已經(jīng)有小樣本研究顯示至少有一部分病人是獲益的。

目前這方面有兩個正在進行的大型隨機對照國際研究Checkmate-722和KEYNOTE-789，我是KEYNOTE-789的國內(nèi)研究負責人。這個研究是針對一代二代TKI失敗，沒有T7900陽性的病人，或者用過三代藥物失敗之后，隨機來比較化療和化療 K藥的療效。

我還承擔了一個國內(nèi)創(chuàng)新藥信迪利單抗的注冊研究，比較化療、化療 PD-1、化療 PD-1 抗血管生成藥物的療效，希望能最終給出結(jié)論。

菠蘿：所以如果有敏感突變的話，推薦大家先用靶向治療；如果出現(xiàn)耐藥，未來有可能從免疫治療后線獲益。

陸教授：是的，是有一部分人肯定能獲益，目前我們首先要找到這部分人。

菠蘿：目前國內(nèi)企業(yè)也在做靶向藥物的研發(fā)，您如何來評價國產(chǎn)和進口靶向藥物？

陸教授：中國的靶向藥物研究主要是小分子藥物。和國外同類藥物相比，療效沒有明顯區(qū)別；還有一些比較研究正在順利進行中。目前還有所謂“四代藥物”，比如針對三代藥物耐藥的研究，針對比較難治的EGFR二次插入突變的藥物研發(fā)也在進行。EGFR突變在中國患者中非常常見，所以國內(nèi)在這方面的小分子藥物研究，相信很快可以與國際跨國公司同臺競爭。

菠蘿：患者由于不同的原因可能會選擇換藥，不管是國產(chǎn)換進口，還是進口換國產(chǎn)，您一般怎么來看這問題？

陸教授：換藥要有明確合理的理由。比如在使用一代藥物時，一部分患者使用吉非替尼會導(dǎo)致肝功能損傷，而?？颂婺岣喂δ軗p壞的毒性比較低，確實存在患者換藥；而吉非替尼的皮疹副作用相較更為輕微。因此，在療效相當時，同類藥物替換的理由是基于毒性和是否耐受，無需對有效且能耐受的治療藥物進行替換。

菠蘿：如果說疫情期間買不到藥，可以臨時換同類藥治療一段時間嗎？

陸教授：這個沒有太大問題。只要是國家藥監(jiān)局批準的同類藥就可以。粉劑（原料藥）是不安全的，不建議使用。

菠蘿：如果使用靶向藥時副作用有點嚴重，可以減量么？

陸教授：如果一個藥物有不同的劑量或者劑型設(shè)置，就可以調(diào)整。但有些藥物只有單一劑型，單一藥物要減量是比較困難的。比如特羅凱有100mg和150mg兩種劑型，那么150毫克不能耐受就換100毫克。而吉非替尼只有250毫克，這類藥物調(diào)整就比較困難。

菠蘿：有人說副作用越強說明療效越好，所以有患者看到自己起了皮疹以后還挺高興的。這種說法靠譜嗎？

陸教授：早年對于這種說法有一些小樣本的證據(jù)，后來發(fā)現(xiàn)這些證據(jù)科學性不足。臨床上是不主張用毒性預(yù)測療效的。確實有患者用了抗血管生成的藥物會導(dǎo)致高血壓，可能預(yù)示療效好，但這不是一個很好的判斷標準。

菠蘿：臨床上也會看到副作用比較輕，但效果依然非常不錯的案例對吧？

陸教授：很多EGFR突變患者治療時幾乎沒有毒性反應(yīng)，有人說自己沒有起皮疹，肯定是沒效，其實不需要這樣擔心的。

菠蘿：除了EGFR和ALK，還有哪些靶點的肺癌靶向藥值得大家了解和期待的？

陸教授：近五年來，這方面有很大進步的。研究證明，中國患者有75-80%的腺癌病人，可以找到相應(yīng)的靶點，接受相應(yīng)商業(yè)性藥物的靶向治療。另外20%的基因突變稱為罕見突變。

中國已批準針對ROS-1突變的藥物，在腺癌患者中的比例占1-2%。

c-MET 14突變的藥物,在中國已經(jīng)獲批了。NTRK、RET的兩個突變、NRG1等等，都有臨床試驗或者科學研究，支持一些藥物的應(yīng)用，我擔任中國主要研究者的針對RET融合的LOXO292和針對NTRK和ROS1融合的恩曲替尼的中國注冊研究正在進行。但其他的靶點需要更多確證性臨床試驗來證明。

總的來說，肺癌除了EGFR和ALK常見位點外，還有一大批位點在發(fā)現(xiàn)當中。對EGFR來說，原來有些位點沒有藥物的，現(xiàn)在也在開發(fā)當中，比如Exon20插入突變。

還有一個多年來找不到藥的KRAS突變，其G12C位點上看到一些藥物在早期臨床試驗，顯示了非常令人鼓舞的結(jié)果，很快會在中國做相應(yīng)的注冊研究。

對于肺腺癌來說，未來希望在80-85%病人都可以找到相應(yīng)的驅(qū)動基因，進行靶向治療。

菠蘿：使用靶向藥物會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，對病人來說心態(tài)上該如何調(diào)整？

陸教授：這是一個“道高一尺魔高一丈”的問題，化療和免疫治療都會有耐藥現(xiàn)象，只是因為靶向治療短期效果特別好，一旦產(chǎn)生耐藥，患者從心理上不太容易接受。

我很欣賞一句話：If you want to beat cancer, you must think like cancer。

我的理解是：癌癥是你自己身上的一部分，你要消滅它以達到長生不老，而它也要長生不老的。這在哲學上面是一種悖論。

雖然對抗腫瘤最終會產(chǎn)生耐藥，但如果一個藥管10個月，10個藥就管100個月，我們的目標是把晚期腫瘤慢性化。當通過服藥使患者達到幾十年生存期的時候，癌癥就會像高血壓、糖尿病成為慢性病。高血壓和糖尿病也沒有根治，患者并不懼怕，主要就是因為致命情況少。我們通過不斷藥物研發(fā)，把生存時間不斷延長，患者就不會恐懼耐藥了，因為耐藥就可以換藥。國家2030健康目標中提到的五年生存率是可以期待的。

菠蘿：目前臨床上有延緩耐藥的方法嗎？

陸教授：根據(jù)腫瘤不同的基因特征，我們使用不同的方法。一個是通過聯(lián)合治療方案，化療 靶向藥，或者化療 靶向藥 抗腫瘤血管的聯(lián)合治療。另外是通過無創(chuàng)手段特別是血液檢測，如果發(fā)現(xiàn)基因改變，可以通過干預(yù)和替換治療，及早切換治療方案?？傊?，就是通過不斷的動態(tài)監(jiān)測和聯(lián)合治療的方法，延緩耐藥產(chǎn)生，延長總生存時間。

菠蘿：您最近做了一個研究，用液體活檢的辦法來監(jiān)控患者的治療效果。在影像上還沒有發(fā)現(xiàn)問題的時候，就提前考慮換藥或者考慮新的治療方案。您能否介紹一下這方面的研究對患者的意義。

陸教授：ctDNA的檢測是無創(chuàng)的，而組織的活檢有一定的難度和創(chuàng)傷性。血液的檢測就是提供這種無創(chuàng)的動態(tài)的觀察：比如在EGFR靶向耐藥以后，測出來有MET擴增，就加上MET的抑制劑，繼續(xù)用這個藥，有四分之一的人能夠得到很好的緩解，無進展生存顯著的延長。因此，通過液態(tài)的活檢可以了解在靶向治療過程中患者基因發(fā)生了哪些改變，有可能針對這種改變，進行換藥或者加藥的治療，望提高延長患者的生存和改善他的生活質(zhì)量。

菠蘿：為什么有人耐藥時間特別長，有人耐藥時間特別短？

陸教授：主要還是基因?qū)用娴脑?。已?jīng)證明，如果是單一驅(qū)動基因突變的患者，針對這個靶點的靶向治療效果會很好。但很多患者伴隨著其它基因的改變，特別是伴隨TP53突變；有共存突變的患者，總的來說治療效果差。

從克隆進化學講如果患者基因突變是主克隆改變的話，治療效果會更好。如果是亞克隆，治療的效果就會差一點。未來動態(tài)的觀察腫瘤的進化，將是對了解腫瘤生物學和提出治療的一個很重要的理論基礎(chǔ)。

菠蘿：有人在治療的過程中，會考慮吃點保健品。在中國，中藥是一個常見的方案。作為臨床醫(yī)生，您一般是怎么建議您的患者，尤其是在吃靶向藥物的過程中。

陸教授：我的邏輯是，中西醫(yī)結(jié)合需要很好的協(xié)同配合，患者要和醫(yī)生講清楚曾經(jīng)或正在接受哪些治療。中醫(yī)分成所謂的攻和守，一種是攻毒為主，一種是扶正。我和我的中醫(yī)搭檔結(jié)合，當西醫(yī)攻的時候，他就扶正；當西醫(yī)不攻的時候，中醫(yī)的攻毒也可以做，總體不能增加患者的毒性。我們也在做很多的研究，看到中西醫(yī)的結(jié)合給病人帶來很好的獲益。建議在中醫(yī)的醫(yī)院里面接受很好的治療，有些患者相信民間的偏方，我不排除這種偏方的有效性，只是說需要更多的臨床來驗證，特別是要驗證它的科學性。

菠蘿：現(xiàn)在是否有證據(jù)靶向加化療比單獨用靶向更好？

陸教授：日本的NEJ009研究證明，吉非替尼聯(lián)合化療的治療方案對吉非替尼的頭對頭的比較當中，聯(lián)合治療帶來了總生存的延長，這種聯(lián)合效果也已經(jīng)被印度的研究證明。但它帶來的問題是：患者需要每三周到醫(yī)院接受一次化療，這對患者可能不太方便，這是有利有弊的，從有利的來講總生存是延長了。

菠蘿：患者問，非小細胞肺癌，靶向藥吃了半個月，吃多久才能看到效果？什么時候應(yīng)該去復(fù)查？

陸教授：靶向藥物起效比較快，我的病人一個月就要做胸部CT來檢測效果，90%的病人在一個月就可以起效。

菠蘿：這種檢查一定要回到原來的醫(yī)院，還是在當?shù)蒯t(yī)院就可以？

陸教授：第一次復(fù)查，最好是在經(jīng)治醫(yī)院，在同一個CT條件下進行比較更為可靠。如果在大醫(yī)院已經(jīng)接受了第一次治療，最好復(fù)查時讓醫(yī)生看一下效果，確定效果后帶著這個方案回家，之后可以在當?shù)蒯t(yī)院檢查。

菠蘿：有人說他已經(jīng)用過三代了，奧希替尼已經(jīng)用過了，如果耐藥能回到一代和二代嗎？

陸教授：先用三代藥物耐藥，再回過來用一代二代藥物，是萬分之幾的概率。三代藥物用了以后存在單純的797S突變，這個時候回過來用吉非替尼是中度敏感，理論上是有效的，但一般不建議病人這樣用，效果不太好。

菠蘿：有沒有一代加三代或者二代加三代，這種混合使用的方法？

陸教授：交替使用的臨床試驗正在進行中。如果放一起吃毒性會大，特別是對肝臟不利。為了克服耐藥，美國設(shè)計了一個研究：吃兩個月的一代，再吃兩個月的三代，因為耐藥機制不同，希望通過這種方法延長無進展生存期。但研究尚在進行中，目前不建議這樣使用。

菠蘿：EGFR的敏感突變一般是19號和21號，也有18號和20號，這方面最近有什么進展？

陸教授：18號對現(xiàn)有TKI還是比較敏感的。20插入突變最近一兩年有些進展，中國一些研發(fā)公司也在做。就目前來說20插入突變在中國尚沒有成為一個標準治療，但我相信一些藥物已經(jīng)看到了曙光，目前在做臨床試驗。

菠蘿：有人說一代靶向藥用的挺好的，那三代是要早點換過去，還是說一定要用到進展以后再說？

陸教授：如果一個藥物有效，是不建議去換藥。但可以通過動態(tài)的基因檢測觀察，當出現(xiàn)了耐藥時可以考慮換藥。有效不換藥是腫瘤內(nèi)科的一個基本原則。

菠蘿：ALK二代靶向藥有不同的選擇，有人正在用某個二代藥物時，醫(yī)生說可以換另一個二代藥。這和EGFR不一樣，區(qū)別在哪？

陸教授：這是個很學術(shù)的問題。EGFR可以稱為“愚蠢的癌”，ALK叫“聰明的癌”。EGFR突變常見的是T790，大概占EGFR耐藥突變的50%-60%，所以一代失敗以后換用一代還是這個位點耐藥，基本沒效。但是ALK不一樣，ALK的突變類型很混雜。就有某個二代耐藥了，用另外一個二代有效的情況，而且這個概率不低，所以在ALK通路有可能交替使用同類藥物。三代ALK已經(jīng)在香港上市叫勞拉替尼，如果勞拉替尼在中國上市的話選擇會比較容易，因為勞拉替尼基本涵蓋了一代和二代所有耐藥的位點，所以未來二代失敗再用另外一個二代的可能會比較少，但現(xiàn)實這種運用有它的合理性。

菠蘿：下一個問題可能是大家比較關(guān)注，奧希替尼用完了以后怎么辦？

陸教授：標準的治療是化療。但是奧希替尼失敗以后，如果是MET的擴增，加上一個MET抑制劑比如沃利替尼，這也是有臨床試驗的。當然還可以考慮免疫治療。標準治療仍然是化療，但是奧希替尼 的戰(zhàn)略目前仍然在探索，臨床試驗也在做。三代藥物在一線失敗以后，會鼓勵患者加入現(xiàn)在的臨床試驗。

菠蘿：國產(chǎn)臨床試驗的三代藥物也獲批上市，在您看來它的療效是否可以說和進口的相當，大家可以根據(jù)自己的情況來選擇?

陸教授：現(xiàn)在批準的適應(yīng)癥是T790陽性，也就是在一代TKI耐藥以后，這類病人在中國比較多。這次獲批是基于一個單臂的臨床二期，療效令人鼓舞，緩解率能達到68.8%，PFS無進展生存超過了12個月。由于沒有做跟三代奧希替尼的頭對頭的比較，只能從數(shù)值上講，其效果是不劣于奧希替尼的，甚至在數(shù)值上可能還更好一點，但不能由此得出結(jié)論說這兩個藥物是等效的。

菠蘿：這個確實是科學上非常嚴謹，但至少給患者一個新的選擇。

陸教授：對，從數(shù)值上它根本不輸給奧希替尼。不管在緩解率還是在無進展生存率，它的數(shù)值上甚至高于奧希替尼報道的數(shù)據(jù)。但不是頭對頭實驗，病人不一樣，我們不能進行比較，只能說兩個選擇沒有誰好誰壞。

菠蘿：腦轉(zhuǎn)移的患者用靶向藥的效果，一定比無轉(zhuǎn)移的患者更差一些嗎？

陸教授：三代藥物的透腦性已經(jīng)很好，不管是奧希替尼還是阿美替尼，透腦性都很好?，F(xiàn)在腦轉(zhuǎn)移不是個主要問題，相對來說廣泛骨轉(zhuǎn)移的病人TKI的效果可能略微低一點，所以對這部分病人還要加上局部放療。

菠蘿：有沒有你在臨床上經(jīng)常被問到的問題，在這里可以澄清一下？

陸教授：很多人講臨床試驗是把病人當成小白鼠，我想借這個機會解釋一下。我們的臨床試驗是建立在科學的、倫理的基礎(chǔ)上面，有嚴格的審評程序。首先要得到國家藥監(jiān)局的批準，還要得到倫理委員會的批準；在科學性上得到很好的保障，有很好的臨床前的數(shù)據(jù)，甚至有些三期的臨床，還有臨床一期、二期的數(shù)據(jù)。而且有數(shù)據(jù)表明，參加臨床試驗的病人最后的生存是優(yōu)于不參加臨床試驗的病人。

肺癌不是一個容易治療的病，所以我們要不斷探索新的治療手段，而這些手段必須通過嚴格設(shè)計的臨床試驗證明。只有通過臨床試驗證明的藥物或者治療手段才是真正有效的治療手段。我們鼓勵晚期肺癌的患者能夠積極的參加臨床試驗，這不單是惠及于你，也希望將來惠及整個未來的肺癌的病人?？箵舭┌Y是我們共同的目的，我們絕對不是把患者作為小白鼠對待。我們充分尊重患者的利益，患者的利益永遠是我們最高的利益，這也是符合赫爾辛基宣言。

菠蘿：癌癥治療臨床研究，對照組通常不是安慰劑而是標準治療，對吧？

陸教授：只要有標準治療，我們的對照組一定是標準治療。只有標準治療都不確定的時候，我們才使用所謂的安慰劑的對照，用安慰劑一定是進行充分考慮的。

菠蘿：我記得有研究說，到對照組用標準治療都比一般做化療更好，對患者的跟蹤、關(guān)注都會更多一些。

陸教授：是的，進入臨床試驗以后，它符合一套完整的隨訪、觀察的指標，比一般臨床實踐的病人用同種的治療效果也會好一些。