2019年4月21日，肺騰邀請到了美國加州大學(xué)爾灣醫(yī)學(xué)院的朱維佳教授及吳世康教授為大家?guī)砹艘粓鼍实木€上答疑，為了讓大家更好地回聽與了解本次答疑內(nèi)容，肺騰將內(nèi)容整理如下，希望各位患友能從中得到學(xué)習(xí)和借鑒。

講解整理

今天的內(nèi)容是關(guān)于EGFR基因突變患者的治療方案及耐藥后的治療方案。

EGFR基因突變是在2004年被發(fā)現(xiàn)的，目前美國有5個針對EGFR基因突變的靶向藥被FDA批準(zhǔn)，其中有兩個一代藥物厄洛替尼、吉非替尼，兩個二代藥物阿法替尼、達(dá)克替尼，一個三代藥物奧希替尼。

EGFR基因突變在肺癌患者中突變頻率最高，且患者大多為腺癌。但在少數(shù)的鱗癌，尤其是不吸煙的鱗癌患者身上也可以找到EGFR基因突變。在腺癌患者中，這一突變頻率在白種人中是10%-20%左右，但在亞裔人群中是50%-60%左右。

當(dāng)患者，尤其是不吸煙的患者確診肺癌時，臨床上一般建議進(jìn)行一個全面的基因檢測，尋找基因突變。

在EGFR基因突變中有2個敏感型的基因突變，一個是EGFR 19外顯子缺失突變，占45%左右，另一個是EGFR 21號外顯子L858R突變，占40%左右。

另外在美國，針對3個EGFR不常見的基因突變L861Q、G719X、S768I，阿法替尼有用藥指征。

還有一部分的EGFR/HER2基因突變患者是20號外顯子插入突變，他們大多數(shù)對傳統(tǒng)的EGFR靶向藥不敏感?，F(xiàn)在臨床上有許多試驗是針對這部分患者的，目前在加州大學(xué)爾灣醫(yī)學(xué)院，我手下有4個這樣的臨床試驗，包括波齊替尼、哌羅替尼、TAK788、Tarloxotinib都是針對這部分患者的。

談到治療的敏感性，大部分臨床試驗顯示，對于常見的EGFR基因突變，一代和二代靶向藥的中位PFS比化療要長，一般是11個月左右，其中達(dá)克替尼是唯一一個在總生存期（OS）上也有臨床獲益的。

LUX-LUNG是針對阿法替尼對比化療療效的系列臨床試驗，LUX-LUNG3和LUX-LUNG6兩個試驗曾提到過EGFR 19號外顯子插入突變的治療效果比L858R突變更好，其他的試驗并沒有得到這個結(jié)果，所以臨床上對EGFR19號外顯子插入突變是否治療效果更好還有爭議。

FLAURA是針對奧希替尼和一代靶向藥物療效對比的試驗，在這個試驗中，奧希替尼的中位PFS是18.9個月，而一代靶向藥物的中位PFS為 10.2個月，同時，奧希替尼的藥物毒性比一代靶向藥小一些，對腦轉(zhuǎn)移的控制也更好，因此，目前在美國，奧希替尼基本已經(jīng)被作為一線使用。

對于EGFR靶向藥耐藥后的治療方案，如果患者在使用一代、二代靶向藥，在耐藥后建議一定要去做一個基因檢測找尋耐藥機制。一般在使用一代、二代靶向藥的情況下，有50%-60%的可能會產(chǎn)生T790M耐藥突變，這時臨床上就可以使用三代靶向藥奧希替尼。

如果在一代、二代靶向藥耐藥后使用了奧希替尼或者一開始就用了奧希替尼產(chǎn)生了耐藥，對這部分患者，也建議做基因檢測找耐藥機制。

存在的耐藥機制有很多，臨床上30%的的耐藥機制是產(chǎn)生了C797S耐藥突變，如果出現(xiàn)C797S耐藥突變，目前臨床上還沒有一個被FDA批準(zhǔn)使用的靶向藥物，尤其是對順式C797S耐藥突變。

一般如果沒有臨床試驗，治療方案會轉(zhuǎn)化成化療或考慮奧希替尼聯(lián)合化療，值得一提的是，J&J有個藥物在做臨床試驗，C797S耐藥突變的患者也可能會被納入這個試驗。

除了C797S耐藥突變，其他的耐藥機制也有很多，包括MET擴增、HER2擴增、EGFR擴增、BRAF突變等，甚至還會出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。

在極少數(shù)患者中會找到其他基因的重排/融合，包括FGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、EGFR等基因的重排/融合。

這類患者如果能找到之前的EGFR基因突變，又有新的基因重排/融合，臨床上會考慮兩種靶向藥，一種是針對之前的EGFR基因突變的奧希替尼（毒性?。?，另一種是針對新的重排/融合基因的靶向藥，我們發(fā)表過一篇文章，在EGFR突變患者身上又找到了ALK重排，治療方案就改成了奧希替尼聯(lián)合阿來替尼（阿來替尼是ALK抑制劑），臨床效果非常顯著。

但大部分患者通過基因檢測如果找不到耐藥機制，會建議采用化療，這針對的是耐藥后疾病進(jìn)展快速的患者。

小部分患者進(jìn)展緩慢，只有骨轉(zhuǎn)移或其他轉(zhuǎn)移且可以切除或放療，臨床上還是建議使用之前的靶向藥進(jìn)行密切隨訪，但如果進(jìn)展快速，治療方案就要改變。

如果改為化療，這也并不是治療指南，我們這邊的臨床一般會使用化療聯(lián)合原先的靶向藥物，尤其是對有腦轉(zhuǎn)移的患者，考慮到化療對腦轉(zhuǎn)移的控制可能不太好，可能會使用卡鉑+培美聯(lián)合奧希替尼。

免疫治療是現(xiàn)在家喻戶曉的治療方案，但大部分有靶點的患者對免疫治療的療效并不是很好，所以免疫治療不會考慮在一線、二線使用，也不會結(jié)合EGFR的靶向藥物聯(lián)合使用，兩者聯(lián)合的毒性，尤其是肺炎的毒性會高很多。

免疫制劑一般會考慮和化療聯(lián)合，如KEYNOTE189試驗，但使用這個方案會考慮停用EGFR的靶向治療藥物，EGFR突變患者對免疫治療的效果究竟好不好，還有爭議。

我目前在臨床上有一個試驗（KEYNOTE789），就是在EGFR突變患者產(chǎn)生靶向藥耐藥后，讓患者隨機入組，一組是卡鉑+培美，一組是卡鉑+培美+帕博利珠單抗，就是KEYNOTE189的治療方案。

總體而言，有靶點的患者的生物學(xué)特征與吸煙患者的生物學(xué)特征是有差異的，所以免疫制劑一般對有靶點的患者的效果并不是特別好，臨床上也告誡大家千萬不要盲目使用免疫制劑，同時也建議不要把免疫制劑與靶向藥物聯(lián)合使用。

答疑部分

答：可能大部分患者都會有這樣的疑問。

在臨床上，首先要區(qū)別耐藥后的疾病進(jìn)展是否比較兇險，如果臨床上疾病進(jìn)展很緩慢，比如只有幾處骨轉(zhuǎn)移，沒有很大的癥狀或有其他轉(zhuǎn)移灶可以使用放療，甚至手術(shù)摘除，臨床上甚至可以考慮使用之前的奧希替尼。

但如果疾病進(jìn)展兇險，基本上是一定要換藥的，但換藥前建議一定要做一個基因檢測，可以先做一個外周血的基因檢測，再可以考慮對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行穿刺，找尋耐藥機制。一般患者在發(fā)生轉(zhuǎn)移后需要考慮重新做一個PET-CT、腦核磁了解全身的疾病狀況。

根據(jù)基因檢測結(jié)果，之前也提過，有30%的患者可能會產(chǎn)生C797S耐藥突變，對此，目前并沒有很好的藥物治療。臨床上可能會考慮化療。個人意見，我認(rèn)為目前臨床上很多患者對化療非?？謶郑绕涫侵笆褂眠^靶向治療的患者，但其實卡鉑、培美等化療藥物的毒性并不是很高，很多患者完全可以一邊工作一邊化療，至少我臨床上很多患者都能耐受住化療的副作用。

臨床上，剛才也提到過，J&J現(xiàn)在有一個臨床試驗 (JNJ-372)，是一個針對EGFR、C-MET的臨床試驗。目前我對這個臨床比較看好，希望這個藥物能對奧希替尼耐藥的患者有效，但目前它的臨床試驗還在早期階段。

如果患者找到了耐藥機制，如MET擴增，可以考慮奧希替尼聯(lián)合克唑替尼。如果是其他耐藥機制，如HER2擴增、BRAF突變，也可以考慮聯(lián)合用藥。

臨床上也發(fā)現(xiàn)過這樣的病例，在耐藥的患者中，有很小的一部分患者在基因檢測中發(fā)現(xiàn)了新的基因的重組/融合，可以考慮奧希替尼聯(lián)合針對新基因重組/融合的靶向藥物。

還有如果臨床疾病進(jìn)展兇險，還要考慮到小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化，對此需要立即進(jìn)行化療。

總之，現(xiàn)在期待制藥公司能夠開發(fā)第四代針對EGFR的靶向藥，尤其是針對C797S耐藥突變的靶向藥。因為在這一方面，真的有很多患者在耐藥后沒有其他新的靶向藥使用，也有大部分患者不得不進(jìn)行化療。

但我們臨床上也有很多患者會使用化療聯(lián)合奧希替尼，尤其對于有腦轉(zhuǎn)的患者，也是考慮到化療對腦轉(zhuǎn)的控制不是很好，這并不是治療指南，但我們的臨床上很多患者這樣聯(lián)合使用。

吳教授補充：剛才提到的J&J的針對EGFR的臨床試驗（JNJ-372），將在中國8個地方設(shè)立臨床試驗點，分別是：北京腫瘤醫(yī)院（北京）、北京大學(xué)第三醫(yī)院（北京）、吉林省腫瘤醫(yī)院（長春）、四川省腫瘤醫(yī)院（成都）、重慶市腫瘤醫(yī)院（重慶）、廣東省人民醫(yī)院（廣州）、江蘇省腫瘤醫(yī)院（南京）、浙江省腫瘤醫(yī)院（杭州）

答：這個問題問的比較廣。與第一問有相似之處，首先看疾病進(jìn)展的是否兇險，有些臨床試驗是在患者耐藥后還可以繼續(xù)使用臨床試驗藥物的，只要臨床上還存在一定的治療效果，這個要看你參與的臨床試驗來決定。其次，也是耐藥后強烈建議要做基因檢測，找耐藥機制。

而事實上在這方面，目前這樣的臨床試驗還是比較少的，之前說的J&J的臨床試驗是納入EGFR耐藥的患者，有待開展參加。很多的臨床試驗需要多去詢問溝通，看是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)。

我個人認(rèn)為最關(guān)鍵的還是不要盲目加入臨床試驗，化療目前也是一個不錯的治療方案。

答：這個問題問的非常好。也是因為目前大家對免疫治療有較大關(guān)注，很多患者也都會去詢問免疫治療對EGFR突變患者對的治療效果有多好。

第一，如果臨床上是緩慢耐藥，且患者身體狀況還不錯，可以考慮繼續(xù)使用之前的靶向藥，并注意密切隨訪，也要準(zhǔn)備一個隨時換藥的治療方案備用。有些緩慢耐藥的患者繼續(xù)使用靶向藥有效的時間可以長達(dá)幾個月甚至一年才會更改治療方案。

第二，更改治療方案換藥需要進(jìn)行基因檢測，找到耐藥機制。如果找不到耐藥機制，臨床會換用化療，不會首先考慮免疫治療。大部分的免疫治療都會與化療或其他藥物聯(lián)合使用才會有效。

默克公司有一個臨床試驗，研究化療聯(lián)合免疫治療能否針對EGFR突變有更好的治療效果。在IMPOWER150研究中，阿特珠單抗 +貝伐+化療組（卡鉑+培美）對比貝伐+化療組（卡鉑+培美）的療效，有小部分是EGFR基因突變患者，研究發(fā)現(xiàn)免疫治療對EGFR基因突變患者似乎也有效，這也是不少的制藥公司如默克公司去開展這樣的試驗的原因之一。

綜上，簡單說，臨床上對有基因突變的患者不會單用免疫治療，一般會考慮化療或免疫聯(lián)合化療。在使用免疫治療時，會停用靶向藥物，否則會有很高的肺炎發(fā)生概率，嚴(yán)重告誡各位患者謹(jǐn)慎使用。

答：這個比較復(fù)雜，一兩句說不清楚。

首先，使用免疫治療時是什么情況，是不是之前的靶向藥物、化療都無效了才使用的。然后，使用免疫治療后疾病的進(jìn)展情況怎么樣，耐藥機制是什么。一般臨床對于EGFR基因突變及其他基因突變患者在耐藥后，都會進(jìn)行基因檢測找耐藥機制。

但不得不說，有時候臨床上做了那么多的基因檢測，找不到耐藥機制的情況也有很多。

免疫治療耐藥后如果出現(xiàn)了之前的EGFR基因突變，可以考慮使用之前的靶向藥，嘗試與化療聯(lián)合。因為不知道治療的詳細(xì)情況，所以不好回答這個問題。

（未完待續(xù)，下篇有更多答疑內(nèi)容哦）