隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，與免疫療效相關(guān)的生物標(biāo)記物一直是熱點(diǎn)話題。在以往的研究報道中 “免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)預(yù)示著更好的療效和生存獲益”，這個觀點(diǎn)深入人心。很多正在使用免疫治療的患友，經(jīng)常會格外關(guān)注副作用與療效之間的關(guān)系，官方免疫群里的小伙伴們在交流時，也表現(xiàn)出了明顯的矛盾心理，就像初戀少女等待男友“怕他不來，又怕他亂來”。

明顯的副作用真的可以準(zhǔn)確的預(yù)測免疫是否起效嗎？沒有副作用的患者療效就不好？今天，Vv帶來了2021年在《歐洲癌癥雜志》上發(fā)表的一篇文章：Pembrolizumab(K藥)單藥治療長期安全性及其與臨床結(jié)局的分析，該研究不僅顛覆了以往的相關(guān)報道，同時也解惑了免疫治療過程中大家對副作用、療效、激素存在的誤區(qū)。

以往有關(guān)免疫副作用和療效之間的回顧性研究，結(jié)論傾向于“腫瘤反應(yīng)和生存期改善與irAEs明顯相關(guān)，但這些研究往往忽略了“領(lǐng)先時間偏差（Lead Time Bias）“，研究者沒有意識到，不良事件的發(fā)生與每位患者的隨訪時間有關(guān)，由于時間界定缺陷，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的誤解。

簡單的說，接受免疫治療患者的irAEs通常發(fā)生的時間較為延遲，并非都集中在首次治療和評估期間，不同的irAE發(fā)生的時間和持續(xù)時間也存在很大差異。有些腫瘤進(jìn)展的患者，還沒有來得及出現(xiàn)免疫相關(guān)毒性就已經(jīng)因為疾病進(jìn)展而停藥出組，而那些免疫治療有效的患者會留組觀察到更多的免疫相關(guān)不良事件，兩者都會被納入總體生存分析中，因此產(chǎn)生了“領(lǐng)先時間偏差”，導(dǎo)致統(tǒng)計數(shù)據(jù)誤解，使我們?nèi)菀椎贸銎娴慕Y(jié)論：“出現(xiàn)副作用的患者，免疫有效的多；而沒有出現(xiàn)副作用的患者，免疫無效的多?！?/p>

與以往不同，在該項K藥治療晚期黑色素瘤的長期安全性和臨床結(jié)局的分析研究中，為了減少“領(lǐng)先時間偏差”對數(shù)據(jù)統(tǒng)計的影響，將界標(biāo)的時間設(shè)定為21周，分別分析21周之內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，得出了與以往研究截然不同的新結(jié)論——無論患者是否發(fā)生imAEs（免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)），K藥均展現(xiàn)出了良好的治療效果！此外，在本研究中，無論患者有無接受全身皮質(zhì)類固醇激素處理imAEs,免疫治療療效無明顯差異。

該研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三項試驗，對納入的1567例患者，全部進(jìn)行了不良反應(yīng)分析，中位隨訪時間為42.2個月，探索性分析評估了imAE發(fā)展與療效終點(diǎn)、客觀緩解率（ORR）、反應(yīng)時間（TTR）、反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）之間的關(guān)系。

在基線進(jìn)行腫瘤評估，之后每12周進(jìn)行一次影像至第21周，為了減少時間偏差對統(tǒng)計的誤解，界標(biāo)分析21周前未發(fā)生腫瘤進(jìn)展中（無vs任何）imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS，并在21周對總體反應(yīng)重新評估。為管理imAE，允許全身糖皮質(zhì)激素治療，同時評估（接受vs未接受）全身皮質(zhì)類固醇激素治療患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS，并進(jìn)行比較。

在數(shù)據(jù)截止時，有1546（98.7%）名患者出現(xiàn)了任何原因的AE和TRAE(與治療相關(guān)的不良事件)，到第21周，有997名患者疾病進(jìn)展，107名（6.82%）患者死亡，這基本可以否定“有明顯的副作用，就是免疫起效”的傳言。在所有AE\TRAE中，真正由免疫治療介導(dǎo)的相關(guān)不良反應(yīng)（imAE）發(fā)病率僅為23%。

值得注意的是，該項研究中imAE與以往的irAE定義存在很大不同，（imAE分類基于免疫介導(dǎo)預(yù)設(shè)清單中的AE,而不考慮潛在的免疫機(jī)制），其中最常見的甲狀腺功能減退（發(fā)病率9.1%），肺炎（3.3%），甲狀腺功能亢進(jìn)（3.0%），結(jié)腸炎（2.7%），皮膚和皮下疾病（1.8%），輸液反應(yīng)（1.8%），垂體炎（1.4%），肝炎、甲狀腺炎等（詳見圖A），3/4級副作用患者為108名（6.9%）。甲狀腺功能減退出現(xiàn)時間為15.9周（圖B），消退的中位時間為8.6周(圖C)；肺炎36周和8.1周；結(jié)腸炎34.7和6.0；皮膚疾病41.1和3.1。不同imAE發(fā)生率、發(fā)生時間、消退時間均不相同。

研究結(jié)果顯示：在界標(biāo)分析中發(fā)生和未發(fā)生irAEs的患者分別為70名和384名，比較兩者：客觀緩解率（ORR）（64.4% vs 63.0%）；反應(yīng)時間（TTR）均為5.6個月、中位持續(xù)緩解時間（DOR）20.0和25.3個月、中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為17.0和17.7個月、總生存期（OS）分別為NR（未達(dá)到）和43個月，三年OS率分別為66.3%和59.4%。無論患者是否發(fā)生imAE，K藥均展現(xiàn)出了良好的治療效果。

在361名imAE患者中，有156人（共包含202種任何級別種類的imAE），接受了全身性皮質(zhì)固醇治療，其中75.2%得到緩解，中位時間為6.4周，這意味著，并不是所有的imAE都可以通過皮質(zhì)類固醇激素得到緩解。很多人存在一種誤區(qū)；“激素?zé)o效，就不是免疫副作用，從而放棄了高級別激素和其他抗imAE的嘗試”這種錯誤的邏輯，排除了一部分激素不敏感的患者和類型。界標(biāo)分析中共納入79名imAE患者，17人（21.5%）接受全身性皮質(zhì)類固醇激素，62名（78.5%）未接受，兩者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似，無論患者有無接受全身皮質(zhì)類固醇激素處理imAEs,免疫治療療效無明顯差異。

但研究中DOR和中位PFS（9.9個月vs17個月）差異較大，HR95%CI較寬，這點(diǎn)引發(fā)了我們的思考：雖然結(jié)果顯示，全身糖皮質(zhì)激素在處理irAE時不會損害免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性，但可能掩蓋了激素對PD1療效的影響，糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用屬于劑量依賴性，劑量越大，持續(xù)時間越長，免疫抑制作用也越大，所以PFS和DOR存在明顯差異。另一方面，OS拉近，也不能忽略另一個問題，需要全身糖皮質(zhì)激素治療imAE的患者，也可能具有更強(qiáng)的免疫反應(yīng)（以往臨床研究相關(guān)報道），但由于存在著較大的免疫毒性和不良事件風(fēng)險，其OS、HR受影響較大。因此，該研究結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎參考，在臨床使用糖皮質(zhì)激素時，對計量和持續(xù)時間仍需慎重。

由于很多1-2級的免疫副作用，即使不加干預(yù)，也會自行消退，大部分是一過性的，有的甚至體感上沒有明顯變化，不易于察覺，比如說常見的“感冒狀“”疲乏“關(guān)節(jié)痛”“口渴”“血壓”“血糖”“神經(jīng)損傷”……因持續(xù)時間短、對機(jī)體影響不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹瀉等明顯的應(yīng)激特征,很容易被輕描淡寫的掠過。

或許你正經(jīng)歷著免疫副作用，或者狀態(tài)良好毫無不適，其實(shí)都不必過于糾結(jié)，積極觀察副作用的真正意義在于對存在嚴(yán)重生命威脅的毒性，更早更合理的進(jìn)行干預(yù)，提高生存質(zhì)量和生存期，畢竟好好活著才是硬道理。

European Journal of Cancer 144（2021）182-191