作者:韓丹

最近，日本東北大學醫(yī)院呼吸內(nèi)科Eisaku Miyauchi等學者報道了一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NJLCG1402）結(jié)果顯示，每兩周一次白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-PTX)對多線治療的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者有良好療效，耐受性更好，可能是一種新的治療選擇。

肺癌是全球最常見的癌癥，也是導致癌癥相關(guān)死亡的主要原因。盡管在過去的幾十年里治療方法有所改進，如免疫-化療的聯(lián)合和靶向治療，但是，對晚期患者來說生存獲益仍然有限。

抗腫瘤藥物，如多西他賽、培美曲塞、S-1方案(替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西)和免疫檢查點抑制劑單藥治療，是經(jīng)治的NSCLC患者進展后的標準治療方案。然而，雖然大多數(shù)患者接受多線化療和免疫治療，但是，很少有前瞻性臨床研究探索三線或后線治療的有效性和安全性。

今天本文中這項前瞻性研究的主角就是白蛋白結(jié)合型紫杉醇。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇采用人血白蛋白(HSA)作為載體,通過納米技術(shù)，將紫杉醇和HSA制成紫杉醇結(jié)合白蛋白納米顆粒，借助天然白蛋白增加紫杉醇的藥物遞送和生物利用度。與傳統(tǒng)PTX相比，由于處方中不含可導致嚴重過敏反應(yīng)的溶劑（Cremophor EL）,降低了過敏反應(yīng)的風險，因此不需要激素預(yù)處理。

在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中，與常規(guī)PTX相比，nab-PTX聯(lián)合卡鉑治療顯著提高了既往未接受過治療的晚期NSCLC患者的客觀緩解率(ORR)。此外，一項Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，nab-PTX單藥治療對既往未接受過治療的晚期NSCLC具有抗腫瘤活性。

但是，Nab-PTX在經(jīng)治的NSCLC的三線或后線化療中的作用尚未明確。此外，對于晚期NSCLC患者，nab-PTX單藥治療的最佳劑量和方案尚未確定。因此，研究nab-PTX單藥治療的最佳劑量、方案、有效性和安全性對于改善目標人群的預(yù)后和優(yōu)化nab-PTX在NSCLC患者中的使用具有重要意義。

1、納入既往接受過兩種或以上晚期NSCLC化療方案的Ⅳ期或術(shù)后復(fù)發(fā)性NSCLC患者。所有患者既往均接受過鉑類化療。

2、實驗室檢查合格要求為：中性粒細胞絕對計數(shù)≥1.5×10?/L，血紅蛋白≥9g/dl，血小板計數(shù)≥100×10?/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤100IU/L，總膽紅素≤1.5mg/dl， 肌酐≤1.5mg/dl。

3、排除既往接受過PTX治療或周圍神經(jīng)病變不良事件＞2級的患者。

東北大學醫(yī)院機構(gòu)審查委員會批準了該方案和知情同意文件。所有患者均提供書面知情同意，本試驗在UMIN-CTR注冊(UMIN000014893)。

該研究是一項開放標簽、多中心、單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，納入既往經(jīng)鉑類治療的非小細胞肺癌。主要終點為Ⅰ期最大耐受劑量（MTD），Ⅱ期ORR。ORR僅評估接受推薦劑量(RD)治療的患者。Ⅱ期根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST v1.1)評估療效。次要終點是Ⅰ期安全性，Ⅱ期無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、疾病控制率和安全性。

Ⅰ期臨床采用三種劑量水平(100、125和150mg/m2)。患者在每28天周期的第1天和第15天接受nab-PTX治療，劑量為100mg/m2（1級），125mg/m2（2級）和150mg/m2（3級）（表1）。

劑量限制毒性(DLT)被定義為在第一個治療周期內(nèi)發(fā)生并導致治療停止的治療相關(guān)不良事件(AE)，或符合以下標準之一：4級無并發(fā)癥的中性粒細胞減少癥持續(xù)≥4天、≥3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥持續(xù)≥4天、4級血小板減少癥、3/4級非血液性AE（不包括惡心、嘔吐、食欲減退、疲勞、便秘、低鈉血癥、低鉀血癥、體重減輕和輸液反應(yīng)），以及因血液學毒性未執(zhí)行第15天計劃。

從100mg/m2（1級）劑量開始，每個劑量水平納入3名患者。如果第1個治療周期沒有出現(xiàn)劑量限制毒性，則3例患者納入下一個劑量水平(125mg/m2，2級)。如果觀察到一例DLT，則該劑量水平將擴大到6例患者。如果觀察到兩例DLT，則因超過毒性閾值，停止I期試驗。Ⅱ期的推薦劑量是當6例患者中≤1例出現(xiàn)DLT時的最高劑量水平。

符合條件的患者接受靜脈注射30分鐘的nab-PTX，劑量為100-150mg/m2，第1天和第15天用藥，每28天為一個周期。如果第15天不能給予nab-PTX，則將該治療周定義為休息。治療持續(xù)到疾病進展，出現(xiàn)不可耐受的AE，或撤回知情同意，以先發(fā)生的為準。

在研究治療期間，不允許使用粒細胞集落刺激因子作為主要的預(yù)防措施。如果出現(xiàn)毒性(4級無并發(fā)癥的中性粒細胞減少癥持續(xù)≥4天、≥3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥持續(xù)≥4天、4級血小板減少、3/4級非血液學AE和3/4級血小板減少)，可減少nab-PTX劑量(如：減量25mg/m2，最低劑量為75mg/m2)。在試驗期間，不允許同時進行放療或化療。毒性反應(yīng)根據(jù)CTCAE4.0版進行評估。

由獨立審查委員會根據(jù)RECIST（v1.1）評估療效。在基線時進行X線評估，然后每4周評估一次，直到出現(xiàn)疾病進展。采用Kaplan-Meier法估計PFS和OS的中位生存時間和相應(yīng)的95%置信區(qū)間(CI)。按照估計，Ⅱ期至少需要18例患者的總樣本量。對至少接受一次劑量nab-PTX的患者進行安全性評估。使用SPSS 22.0版(IBM公司)軟件進行統(tǒng)計分析。P值＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2014 年10月至2017年10月， 15例患者在每28天周期的第1天和第15天接受100-150mg/m2的nab-PTX治療。其中，3例患者接受了100mg/m2劑量（1級）未出現(xiàn)DLT（表2）。由于出現(xiàn)DLT（1例患者在第一個治療周期中出現(xiàn)3級皮疹），6例患者接受了125mg/m2劑量（2級）。因同樣原因（1例患者在第一個治療周期的第15天由于出現(xiàn)4級中性粒細胞減少而未輸注nab-PTX），6例患者采用150mg/m2劑量。

根據(jù)上述結(jié)果，150mg/m2劑量擴大到6例未再出現(xiàn)DLT，因此，選擇150mg/m2同時作為nab-PTX的最大耐受劑量和推薦劑量。共有18例患者被納入Ⅱ期研究。

患者特征

 2016年2月至2018年11月，18例患者在每28天周期的第1天和第15天接受150mg/m2的nab-PTX治療?；颊呋€特征見表3。平均年齡為68歲（范圍：60-83歲）、男性（83%）、腺癌（78%），67%的患者ECOG PS（東部腫瘤合作組體能狀態(tài)評分）1分。既往接受的治療方案平均為3種（范圍：2-4種），94%的患者為四線或更后線治療。4例患者（22%）存在表皮生長因子受體激活突變。

ORR和生存情況

該研究ORR為 22.2%（4/18；95%CI：3.6%-40.9%；表4）。疾病控制率為72.2%（13/18；95%CI：52.7%-91.7%）。

圖1顯示了每個患者的最佳療效。四線治療ORR和疾病控制率分別為16.7%和66.7%，五線治療分別為40.0%和80.0%。治療線程間差異無統(tǒng)計學意義。

圖1.Ⅱ期治療的NSCLC患者的瀑布圖。13例患者（72.2%）腫瘤病灶有一定縮小，包括4例部分緩解（22.2%）。PD，疾病進展；PR，部分緩解；SD，疾病穩(wěn)定

中位PFS為3.6個月（95%CI：0-7.3個月）（圖2a），中位OS為11.2個月（95%CI：4.6-17.7個月）（圖2b），1年OS率為42%。

圖2.Ⅱ期PFS(a)和OS(b)的Kaplan-Meier曲線。中位PFS和OS分別為3.6個月（95%CI 0-7.31個月)和11.2個月(95%CI 4.6-17.7個月）。CI，置信區(qū)間；PFS，無進展生存期

該研究結(jié)束后，8名患者沒有接受額外的治療（其中4名患者仍存活），其余患者接受了1到2種額外的化療和/或免疫治療(中位：1種額外治療方案），最常見的方案是免疫檢查點抑制劑單藥（5例），沒有患者接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

中位治療周期為4（范圍：1-13）。中位周劑量強度為75.0mg/m2/w（范圍:37.5-75 ）。盡管5 例患者（28%)在第15天由于血液毒性(1級、2級)或周圍神經(jīng)病變(1級、1級、3級）未輸注nab-PTX，但大多數(shù)患者（89%）不需要減少劑量。出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的患者均能在停止第15天的治療后繼續(xù)輸注nab-PTX， 直到疾病進展。

所有患者最常見的不良事件見表5。采用150mg/m2劑量水平的最常見的3/4級毒性是白細胞減少（22%）、中性粒細胞減少（22%）、皮疹（6%）、周圍感覺神經(jīng)病變（6%）和發(fā)熱性中性粒細胞減少（6%）。39%的患者出現(xiàn)≥3級不良事件。未觀察到與治療相關(guān)的死亡。各治療線的毒性譜均無顯著性差異。

最近一項Ⅲ期臨床試驗比較了nab-PTX和多西他賽單藥治療經(jīng)治的晚期NSCLC患者，顯示了nab-PTX單藥治療的臨床益處和安全性，表明nab-PTX單藥治療可能是經(jīng)治的晚期NSCLC患者的一種新的治療選擇。

但是，nab-PTX單藥治療對三線和后線患者的療效和安全性的作用尚不明確（表6）。本文中的研究首次評估每兩周一次的nab-PTX對既往治療過的NSCLC患者的有效性和安全性。

該研究中大多數(shù)患者為四線治療，150mg/m2被確定為推薦劑量。ORR為22.2%，達到了主要終點。中位PFS和OS分別為3.6個月和11.2個月。無論患者后線方案如何，該研究的ORR、PFS和OS結(jié)果均與早期的研究相似（表6）。表明，即使是在后線的情況下，nab-PTX單藥治療對晚期NSCLC患者仍具有抗腫瘤活性。此外，nab-PTX每兩周一次的劑量調(diào)整方案顯示了良好療效。這項研究的實際劑量強度與之前報道的每周方案相當（表6）。

該研究的安全性與之前的報道一致。未觀察到危及生命的嚴重不良事件，一般≤3 級，未經(jīng)特殊治療即可恢復(fù)。重要的是，與以往的方案比，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率相同或降低（表6）。因此， 每兩周一次 nab-PTX 單藥治療(150mg/m2，第 1 天和第 15 天用藥， 每 28 天為一個周期)對晚期 NSCLC 患者有益，耐受性更好。

雖然以往所有nab-PTX單藥的臨床試驗都是每周一次，但是，探索nab-PTX的最佳治療方案有助于根據(jù)患者和醫(yī)生的偏好調(diào)整治療方案。就減少治療隨訪而言，兩周一次的方案對于既往接受過多線治療的晚期非小細胞肺癌患者來說也是一種合適的治療選擇。

首先，盡管該研究結(jié)論有明顯的臨床價值，但是樣本量較小，未來還需要進一步研究以評估該方案的有效性。

第二，缺乏生活質(zhì)量(QoL)評價。大多數(shù)晚期NSCLC患者沒有治療選擇，因此，對這類患者的治療目標是在對生存質(zhì)量不產(chǎn)生負面影響的情況下盡量延長生存期。

最后，根據(jù)之前的I期研究結(jié)果，研究未設(shè)置高于150mg/m2的劑量水平。由于耐受性良好，研究者預(yù)測超過150mg/m2的劑量仍可能是安全的，有望獲得更多的臨床受益。

總之，該研究顯示，每兩周一次的nab-PTX單藥治療方案具有一定的抗腫瘤活性，毒性可耐受，可能是晚期NSCLC患者的一個有益的選擇。其療效良好，可推薦用于某些即使接受過多線治療的患者。尚需要進一步的Ⅲ期研究來驗證該方案的有效性。

參考文獻：

DOI: 10.1111/1759-7714.14149

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