貝伐珠單抗的中國人群標(biāo)準(zhǔn)劑量是多少？你懂不？

昵稱32772025 2022-05-13

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“ 貝伐珠單抗在中國臨床中的實際用法用量一直是醫(yī)學(xué)會議，臨床交流中繞不開的話題。從15mg/kg，10mg/kg，7.5mg/kg，5mg/kg，甚至再到3.75mg/kg，在真實臨床中都一直并存。那真實的說明書是怎么寫的？這些中國特色式用法用量又是怎么來的呢？”

上篇

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中國特色式用法用量

貝伐珠單抗在腫瘤治療中是一個神奇的藥物，療效確切，廣譜高效；而它在中國臨床中的真實的用法用量更是一個“神奇”的存在。

有研究機(jī)構(gòu)調(diào)研過，貝伐珠單抗在中國真實臨床中的實際使用情況：以NSCLC和婦科腫瘤為例，在說明書和中外指南中都是推薦給予15mg/kg，但在真實臨床中卻是參差不齊從15mg/kg，10mg/kg，7.5mg/kg，5mg/kg，甚至再到3.75mg/kg，再甚至是200mg固定劑量，在真實臨床中卻都一直并存著。

明明說明書和指南都寫明了15mg/kg，為什么在臨床中還能這樣用法用量滿天飛？調(diào)研之后，無非有以下幾種原因：

一、經(jīng)濟(jì)因素：

既往只有羅氏原研貝伐珠單抗時，產(chǎn)品價格昂貴，且不在醫(yī)保，為了用上好藥，通過降低劑量，從而降低患者用藥門檻，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這在既往無可厚非，但隨著入選國家醫(yī)保，以及多輪降價，自費部分已經(jīng)都能達(dá)到絕大部分患者可負(fù)擔(dān)的起的價格。

二、安全性顧慮：

既往因新藥價格高昂，往往只能在最后線，最晚期的患者中使用，被拿來作為“救命稻草”。而終末期的患者ECOG體能評分都較差，所以耐受不了足劑量的治療，甚至將未被確定的不良反應(yīng)，關(guān)聯(lián)到藥物的不良反應(yīng)上，比如出血風(fēng)險增高，高血壓風(fēng)險增高，其實這些都已經(jīng)在早期的試驗中，驗證15mg/kg足劑量并未顯著帶來不良反應(yīng)的升高。

還有一種論調(diào)是，中國人體質(zhì)不如歐美人種，耐受性差。這也早有中國人種數(shù)據(jù)驗證，中國人群，并未顯著增加不良反應(yīng)。究其根本，其實也是一種“病夫”文化，自卑心態(tài)。

三、療效是否增加的顧慮：

有部分臨床專家和患者認(rèn)為增大劑量未必同時增加療效，認(rèn)為7.5mg可能就夠了。其實片面的感知，不如去對照一下大樣本的上市后四期臨床研究人群數(shù)據(jù)。

我們都知道，藥物在上市后，都會啟動進(jìn)行長期大規(guī)模四期臨床研究，以進(jìn)一步監(jiān)測安全性，同時積累更多療效數(shù)據(jù)。

貝伐珠單抗的四期臨床研究——SAiL研究，廣泛納入了全球多中心患者，其中88%接受貝伐珠單抗15mg/kg的治療；其中，中國患者均接受的15mg/kg劑量。對比中國患者于整體人群，我們發(fā)現(xiàn)了有趣的結(jié)果，中國患者的疾病進(jìn)展時間（TTP)、總體生存、客觀緩解率等療效終點，均優(yōu)于總體人群。該結(jié)果可以解讀為，15mg方案可為中國患者帶來更多臨床獲益。

因此，足劑量治療是保證良好療效的重要基礎(chǔ)。貝伐珠單抗以其出色的療效在多瘤種的臨床治療中獲得了廣泛認(rèn)可。在NSCLC和婦科腫瘤中，貝伐珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量為15mg/kg，這一劑量設(shè)定的背后有著充分的科學(xué)合理性及廣泛的臨床循證支持。

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15mg足劑量的合理性

接下來，我們來看看15mg方案背后的科學(xué)合理性，包括藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)及NSCLC的臨床疾病特征。

首先，貝伐珠單抗的藥效動力學(xué)具有明顯的劑量依賴性特征。我們知道，貝伐珠單抗的主要作用機(jī)制是通過中和血液中的VEGF，從而抑制新生血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長的效果。血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，是血管生成的重要環(huán)節(jié)，因此在體外研究中，可通過考察內(nèi)皮細(xì)胞增殖來反應(yīng)貝伐珠單抗的療效，也就是左圖所呈現(xiàn)的研究數(shù)據(jù)：隨著貝伐珠單抗抗體濃度的增加，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，增殖明顯放緩。與此對應(yīng)，在體內(nèi)動物模型中我們發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗給藥劑量越高，小鼠體內(nèi)腫瘤生長越緩慢，也就是說，腫瘤抑制效應(yīng)同樣呈現(xiàn)劑量依賴性。

為實現(xiàn)更高體內(nèi)藥物濃度，提高給藥劑量是合理的方式。

Gordon MS發(fā)表在JCO雜志上的2001年一項早期的I期臨床研究顯示，在0.1mg/kg-10mg/kg的劑量范圍內(nèi)，體內(nèi)藥物濃度隨給藥劑量升高而增加。因為該研究實施時間較早，尚未將劑量拓展至15mg/kg。

提高貝伐珠單抗給藥劑量不僅可提高血藥濃度，而且可提高體內(nèi)藥物暴露水平。

以藥時曲線為例，高水平的藥物暴露可以體現(xiàn)為持續(xù)性的高體內(nèi)藥物濃度，即藥時曲線下面積更大。

2008年JCO雜志一項在晚期實體瘤患者中進(jìn)行的I期臨床研究顯示，在一定范圍內(nèi)，貝伐珠單抗的曲線下面積與給藥劑量成正比，右側(cè)柱狀圖可看出，15mg/kg給藥曲線下面積為5mg/kg給藥的3倍還要多（3971 VS 1141）。

在中國人群中進(jìn)行的I期臨床研究同樣證實的上述的藥動學(xué)特征。該研究給予受試者5mg、10mg、15mg3個固定劑量后，無論是最大血藥濃度，還是曲線下面積，均與給藥劑量呈正相關(guān)。

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總結(jié)

通過上邊的中國特色式用法用量，和貝伐珠單抗不同劑量臨床試驗以及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)剖析，讓我們來對以上內(nèi)容做一個總結(jié)：

從治療合理性而言，15mg/kg貝伐珠單抗有利于實現(xiàn)更高、更持久的體內(nèi)藥物濃度，從而實現(xiàn)更好的疾病控制與生存獲益；

下篇

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AVAIL研究的劑量悖論

III期RCT AVAiL研究：存疑的“劑量悖論”

關(guān)于部分粉絲提到AVAIL研究，我們首先要來了解一下，它是一項不那么“完美”的III期臨床研究。該研究發(fā)表于2009年JCO發(fā)表的AVAIL研究，納入1043例晚期或復(fù)發(fā)非鱗非小細(xì)胞NSCLC患者，按照1:1:1比例隨機(jī)分為3組（其中安慰劑對應(yīng)貝伐珠單抗兩個劑量7.5mg和15mg組，因此圖中顯示了4組），在化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合安慰劑或兩個劑量的貝伐珠單抗進(jìn)行治療。

其結(jié)果認(rèn)為，相比7.5mg/kg，15mg/kg并未展現(xiàn)出療效優(yōu)勢，也就是“劑量悖論”。即便如此，7.5mg劑量所呈現(xiàn)的PFS相對對照并不那么出彩，中位PFS分別為6.7與6.1個月，然而0.6個月的延長卻帶來了0.003的顯著性p值。

反觀該研究設(shè)計存在諸多缺陷，這些缺陷很可能是導(dǎo)致“劑量悖論”的重要原因：

首先，該研究雖然為隨機(jī)雙盲研究，但盲性設(shè)置僅針對貝伐珠單抗vs安慰劑，而對于貝伐珠單抗兩個劑量之間未作盲性設(shè)置，因此研究實施者、受試者主觀判斷可能導(dǎo)致療效、安全性結(jié)果偏離真實情況；

第二，研究統(tǒng)計學(xué)方面，并未給貝伐珠單抗兩個劑量組之間的比較預(yù)留統(tǒng)計效力，因此，貝伐珠單抗的兩個劑量組之間無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。

第三，研究在實施中期進(jìn)行了方案修訂，將主要終點OS與次要終點PFS對調(diào)，可能也因此干擾終點事件相關(guān)數(shù)據(jù)收集，并影響最終分析結(jié)果。

因此，我們可以認(rèn)為，AVAiL研究結(jié)果的參考價值較為有限。

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一線治療15mg足劑量活得久、活得好

其實在AVAiL研究之前，進(jìn)行了一項II期臨床研究AVF0757g研究，AVF0757g研究于2004年發(fā)表在JCO雜志，該研究在晚期NSCLC中比較了卡鉑/紫杉醇方案及再次基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗的療效與安全性。該研究設(shè)置了兩個貝伐珠單抗劑量——7.5mg與15mg。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比7.5mg方案，15mgPFS與ORR獲益更佳。值得一提的是，該研究允許對照組患者發(fā)生疾病進(jìn)展后，可交叉至15mg/kg劑量組，因此，該研究實際情況很可能優(yōu)于統(tǒng)計結(jié)果。

匯總更多RCT結(jié)果，進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，15mg/kg相比7.5mg/kg的治療優(yōu)勢進(jìn)一步凸顯。研究發(fā)現(xiàn)，15mg/kg貝伐珠單抗可增加24%的2年生存機(jī)會，且此增量具有顯著性。而7.5/kg劑量則無此效應(yīng)。至此，我們可以發(fā)現(xiàn)，15mg/kg是貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的最佳獲益劑量。

綜上兩個研究，鎖定了15mg/kg劑量方案。那我們來看看相關(guān)的中國研究。BEYOND研究是一項在中國患者中開展的III期雙盲、安慰劑對照RCT。該研究納入276例晚期非鱗NSCLC患者，1：1隨機(jī)分為兩組，分別接受15mg/kg貝伐珠單抗卡鉑/紫杉醇，或接受安慰劑卡鉑/紫杉醇治療，隨后分別接受貝伐珠單抗單藥或安慰劑維持治療。主要終點為PFS。

貝伐珠單抗15mg劑量在BEYOND研究中全面綻放了療效優(yōu)勢。相比安慰劑組，聯(lián)用貝伐珠單抗可降低60%疾病進(jìn)展風(fēng)險與32%死亡風(fēng)險，且貝伐珠單抗組治療緩解率是安慰劑組的2倍。

而且，貝伐維持治療時間越久，死亡風(fēng)險越低！??！

ARIES通過時間依賴性COX回歸模型分析誘導(dǎo)期后的累積死亡風(fēng)險，計算貝伐治療每增加一個周期后死亡的風(fēng)險比，結(jié)果顯示，貝伐第1個周期至第8個周期治療期間，死亡風(fēng)險下降的百分比在3%-20%之間，每增加1個周期，死亡風(fēng)險平均降低2.7%。

BEYOND研究中貝伐珠單抗的治療時間更長，OS達(dá)到24.3個月?。?！

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總結(jié)

通過上篇的中國特色式用法用量，和貝伐珠單抗不同劑量臨床試驗以及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)剖析，再到今天的AVAIL研究的劑量悖論，AVF0757g研究一線治療15mg力壓7.5mg方案，來自中國的BEYOND研究，足劑量，活得長，活得久！！

讓我們來對以上內(nèi)容做一個總結(jié)：

從治療合理性而言，15mg/kg貝伐珠單抗有利于實現(xiàn)更高、更持久的體內(nèi)藥物濃度，從而實現(xiàn)更好的疾病控制與生存獲益；