基因毒性癌癥療法（Genotoxic Cancer Therapy）通過造成廣泛的 DNA 損傷來殺傷癌細胞。其中，放療（Radiation Therapy，RT）是應用最廣泛的基因毒性癌癥療法，當輻射穿過細胞時，其攜帶的能量會觸發(fā)廣泛的 DNA 損傷，包括 DNA 的雙鏈斷裂（DSB）、單鏈斷裂（SSB）、鏈間交聯(lián)（Interstrand Crosslinks），從而引發(fā)細胞的死亡或細胞周期停滯。然而，在臨床治療中，放療后仍有一些癌細胞會存活下來，從而導致治療后的癌癥復發(fā)。癌細胞對放療的抵抗是有效控制癌癥發(fā)展的一個巨大障礙，我們對于癌細胞通過哪些機制來減輕放療的殺傷作用，仍不完全清楚。近日，丹麥根本哈根大學 Claus S?rensen 等人在 Science 發(fā)表了題為：Cancer cells use self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞能夠激活半胱天冬酶激活的DNA酶（CAD）的表達，并在基因組中特定位點誘導 DNA 斷裂，觸發(fā)癌細胞在細胞分裂間期的 G2 期停滯，從而保護癌細胞免于因治療引起的 DNA 損傷而死亡。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，抑制 CAD 酶，能夠增加癌細胞對放療的敏感性，而不影響正常細胞，為將來提高放療等癌癥療法的效果提供了新的靶點。正常細胞會通過激活細胞分裂周期中 G1 期檢查點基因來保護自己免受基因毒性傷害，但這些檢查點基因通常在癌細胞中失活，因此，癌細胞是通過其他方式來逃逸基因毒性傷害。在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，癌細胞在輻射期間會出現(xiàn)一些神秘缺口（DNA單鏈斷裂），這些神秘缺口在輻射后大約12到18小時出現(xiàn)。接下來，他們發(fā)現(xiàn)，半胱天冬酶激活的DNA酶（Caspase-activated Dnase，CAD）會在輻射導致的外源性 DNA 損傷后促進一波內源性 DNA 斷裂，也就是這些神秘缺口。半胱天冬酶激活的DNA酶（CAD），也被稱為 DNA 裂解因子40，是在細胞凋亡過程中引起 DNA 發(fā)生片段化的一種雙鏈特異性核酸內切酶。為了驗證這一點，研究團隊在癌細胞中敲除了 CAD 基因，結果這些敲除 CAD 基因后的癌細胞對輻射更加敏感，也比之前更早進入細胞分裂期。接下來，研究團隊將人類腫瘤細胞移植到小鼠體內，發(fā)現(xiàn)增加 CAD 水平后，這些腫瘤細胞能夠更好地抵抗放療。在放療壓力下，癌細胞激活 CAD 表達，導致在基因組特定位點有限的 DNA 斷裂，這些自我誘導的內源性 DNA 斷裂觸發(fā)癌細胞在細胞分裂間期 G2 期停滯，防止癌細胞進一步分裂，并在此期間修復放療導致的 DNA 損傷，從而避免癌細胞的死亡。該研究的通訊作者 Claus S?rensen 教授表示，在遭遇放療導致的 DNA 損傷壓力下，癌細胞會激活內源核酸酶 CAD 并引發(fā)全基因組中 DNA 斷裂。雖然持續(xù)的 DNA 斷裂對細胞來說通常是個壞消息，但在放療情況下，這種方式導致的內源性 DNA 斷裂會導致癌細胞停止其旺盛的細胞分裂，在有絲分裂間期的 G2 期暫停，從而獲得足夠的時間來修復放療帶來的 DNA 損傷。該研究的共同作者、卡羅林斯卡醫(yī)學院 Jiri Bartek 教授進一步解釋了這種令人驚訝甚至違反直覺的癌細胞自救機制，癌細胞是如何通過給自身帶來更大傷害的方式來增加放療下的存活機會？正在細胞在遭遇放療等基因毒性作用時通常會在 G1 期暫停細胞分裂，但這種機制在癌細胞中是失活的。因此，癌細胞選擇了在 G2 期暫停細胞分裂，防止在放療時繼續(xù)分裂可能導致的致命染色體斷裂。而且 CAD 帶來的 DNA 斷裂通知了癌細胞立刻開始修復放療導致的危險 DNA 損傷，同時也修復了雖然大量但易于修復的 CAD 帶來的 DNA 單鏈斷裂。此外，研究團隊還繪制了 CAD 帶來的 DNA 單鏈斷裂的位點，結果發(fā)現(xiàn)，這些位點并非隨機分布于基因組中，而是集中在基因組中的少數(shù)區(qū)域，這也揭示了這種內源性 DNA 斷裂并未導致給癌細胞帶來明顯傷害。此外，該研究還證實了這種現(xiàn)象是癌細胞所特有的，因為敲除 CAD 基因會使癌細胞在放療時更易被殺傷，而正常細胞并不受影響。論文作者 Jan Benada 通過一幅漫畫形象地描繪了亦正亦邪的 CAD，CAD 本是消除身體不需要的細胞的守護者，但在癌細胞中卻變成了保護它們逃脫放療殺傷的幫兇。總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)并證實了癌細胞在面對放療壓力時啟動的一種獨特的生存機制，即通過半胱天冬酶激活的DNA酶（CAD）來主動造成自身 DNA 斷裂，從而導致癌細胞在細胞分裂間期 G2 期停滯，為修復放療導致的 DNA 損傷增加時間。該研究還進一步發(fā)現(xiàn)，抑制 CAD 功能，能夠讓癌細胞對放療更加敏感，而不影響正常細胞，這為將來改善放療治療效果提供了新的靶點。
