在一項新的研究中，丹娜法伯癌癥研究院研究員Pilar Baldominos及其同事們研究了一些腫瘤細(xì)胞用來擊敗免疫系統(tǒng)和免疫療法的防御機(jī)制。他們還報告了Baldominos在她的博士研究期間開發(fā)的開創(chuàng)性PADMEseq技術(shù)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年4月20日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche”。

PADMEseq（Photoconversion of Areas to Determine Micro-Environments）是一項與JEDI(Just eGFP Death Inducer)小鼠結(jié)合使用的技術(shù)。PADME和JEDI的名字都是受到“星球大戰(zhàn)（Star Wars）”的啟發(fā)。

這些作者通過結(jié)合PADMEseq和JEDI小鼠，可以在顯微鏡下對有免疫系統(tǒng)無法殺死的細(xì)胞的腫瘤區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記，以便與其他腫瘤區(qū)域進(jìn)行比較。

Baldominos解釋說，“我們確定了腫瘤中能夠抵抗免疫療法的一群癌細(xì)胞，它們盡管最初看起來是'休眠’的，但卻能夠產(chǎn)生新的腫瘤。由于我們的技術(shù)，我們?nèi)缃裰肋@些抵抗性癌細(xì)胞聚集在一起，形成了一種不友好的環(huán)境，這種環(huán)境對免疫系統(tǒng)中本來是要殺死它們的細(xì)胞來說幾乎是不可逾越的。事實上，成功進(jìn)入這種環(huán)境的少數(shù)免疫系統(tǒng)細(xì)胞在功能上高度失調(diào)，甚至對腫瘤有利，而不是反對它。”

這項新的研究表明，腫瘤內(nèi)有一些小區(qū)域，這些區(qū)域的腫瘤細(xì)胞具有非常特殊的特征。這些細(xì)胞的特點是幾乎不分裂，并在它們周圍產(chǎn)生一個對免疫系統(tǒng)不利的環(huán)境，使它們能夠生存，并確保努力恢復(fù)免疫反應(yīng)的治療繼續(xù)失敗。

關(guān)鍵之處在于JEDI小鼠

Baldominos解釋說，“研究那些免疫系統(tǒng)試圖殺死但卻無法殺死的癌細(xì)胞是非常復(fù)雜的，因為我們需要知道我們的T細(xì)胞正在尋找哪個靶標(biāo)，并檢查存活下來的腫瘤細(xì)胞是否仍然擁有這種靶標(biāo)（這被稱為免疫編輯）。借助于JEDI小鼠，我們?nèi)缃衲軌蚴状斡^察到這種現(xiàn)象，因為它的T細(xì)胞經(jīng)過基因改造后成能夠識別一種可以被引入腫瘤細(xì)胞中的綠色熒光蛋白（GFP）。這種模型不僅使我們能夠完全控制T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，而且還能明確地分離出那些仍攜帶這種蛋白但尚未被免疫系統(tǒng)消除的腫瘤細(xì)胞?！?/p>

圖片來自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.033。

一旦確定了這些抵抗治療的腫瘤微環(huán)境，這些作者的下一步就是研究它們包含哪些細(xì)胞以及所處的情況（免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞支持或抵抗腫瘤）。PADMEseq技術(shù)就是為此目的而開發(fā)的。

Baldominos補(bǔ)充說，“有了細(xì)胞可以從綠色熒光變成紅色熒光的小鼠，我們可以用顯微鏡來標(biāo)記那些免疫系統(tǒng)無法殺死的腫瘤細(xì)胞所在的區(qū)域，并與其他腫瘤區(qū)域進(jìn)行比較。這使我們能夠達(dá)到極其精確的分辨率。通過這種方式，我們發(fā)現(xiàn)治療抵抗性腫瘤區(qū)域的特點是免疫系統(tǒng)細(xì)胞的密度較低，而那些進(jìn)入抵抗性腫瘤區(qū)域的免疫系統(tǒng)細(xì)胞具有促腫瘤的特性，從而阻止了免疫系統(tǒng)的正常工作，這就解釋了治療抵抗性的產(chǎn)生?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)可能有助于醫(yī)生更好地選擇哪些患者對免疫療法反應(yīng)最好，并促進(jìn)改善目前的療法。Baldominos總結(jié)說，“了解這些細(xì)胞所處的腫瘤區(qū)域有助于我們了解治療失敗的原因，并為研究如何逆轉(zhuǎn)這種情況開辟了新的途徑。”

關(guān)于免疫療法

免疫療法旨在重新激活免疫系統(tǒng)，使它攻擊并消除腫瘤。這種治療方法標(biāo)志著引發(fā)針對某些腫瘤的治療變革。它在2013年被Science期刊評為年度最佳發(fā)現(xiàn)，并在2018年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。它最近被批準(zhǔn)作為三陰性乳腺腫瘤的一線治療方法，增加了預(yù)期壽命。然而，只有20%的患者對這種治療有長期的反應(yīng)。

Baldominos說，“我們的論文研究那些能夠抵抗免疫系統(tǒng)攻擊的癌細(xì)胞，以了解它們的樣子和行為方式。這將是了解為什么免疫療法可能在一些患者身上失敗的第一步，這將使我們能夠考慮未來的替代方案，以改善目前的免疫療法?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Pilar Baldominos et al. Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.033.

2. Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche
https:///news/2022-05-quiescent-cancer-cells-resist-tcell.html