|
CK注：難點之一，每次診治相關(guān)患者總是覺得不是那么利落；另外，輕關(guān)注WE14筆記系列，此系列內(nèi)容重點來源于第14版威廉姆斯內(nèi)分泌學（2020） WE14筆記 l 2020 l 10 垂體后葉 （Posterior Pituitary） (全文) 編譯：陳康 內(nèi)容
要點
一、解剖 正常解剖 垂體后葉是神經(jīng)組織，僅由組成神經(jīng)垂體的下丘腦大細胞神經(jīng)元的遠端軸突組成。這些軸突的胞體位于下丘腦成對的室旁核和視上核。在胚胎發(fā)生期間，第三腦室內(nèi)層的神經(jīng)上皮細胞成熟為大細胞神經(jīng)元，同時側(cè)向遷移至視交叉及其上方以形成視上核，并遷移至第三腦室壁以形成室旁核。在垂體后葉中，大細胞神經(jīng)元的軸突終末包含神經(jīng)分泌顆粒，即儲存起來供隨后釋放的激素膜囊。垂體前葉的血液供應通過下丘腦/垂體門系統(tǒng)，但垂體后葉直接由垂體下動脈供應，垂體下動脈是后交通動脈和頸內(nèi)動脈的分支。引流進入海綿竇和頸內(nèi)靜脈。 垂體后葉的激素，催產(chǎn)素和血管加壓素，大部分是在單激素特異性大細胞神經(jīng)元中合成的，僅少數(shù)神經(jīng)元(3%)表達這兩種肽。視上核(The supraoptic nucleus，SON)相對簡單，80-90%的神經(jīng)元產(chǎn)生血管加壓素，幾乎所有軸突都投射到垂體后葉。然而，室旁核(the paraventricular nucleus，PVN)的組織結(jié)構(gòu)復雜得多，因物種而異。在人類中，有五個亞核和小細胞（parvocellular）分裂，合成其他肽，例如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和生長抑素以及阿片類藥物。小細胞神經(jīng)元投射到正中隆起、腦干和脊髓，在各種神經(jīng)內(nèi)分泌自主功能中發(fā)揮作用。位于第三腦室底部和前部的中線的視交叉上核也合成血管加壓素并控制晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律。 神經(jīng)垂體中主要的刺激性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸，通過谷氨酸的刺激來發(fā)揮去甲腎上腺素能的刺激輸入。谷氨酸受體占大細胞神經(jīng)元突觸的25％。主要抑制性輸入是γ-氨基丁酸（GABA），占9％到40％的突觸輸入到了巨細胞神經(jīng)元。細胞釋放神經(jīng)加壓素是從軸突末端釋放最有效。通過谷氨酸刺激和阿片樣物質(zhì)抑制來控制階段性活動。強啡肽在血管加壓素神經(jīng)元中合成，并與體加壓素從樹突狀體在體細胞水平上共同釋放，并以自分泌方式抑制血管加壓素神經(jīng)元的活性，促成階段性釋放模式。大細胞系統(tǒng)最顯著方面之一是該系統(tǒng)對長時間刺激的可塑性?？伤苄栽诜置浜筒溉槠谧钪匾?。 異位垂體后葉 隨著腦部MRI掃描的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)MRI的T1加權(quán)圖像在垂體后葉產(chǎn)生一個明亮的信號。這使得在下丘腦底部識別出“亮點”時，能夠提示垂體后葉解剖異常的兒童；這些病例被稱為異位垂體后葉（ectopic posterior pituitary）或垂體柄中斷（pituitary stalk interruption）。病因包括創(chuàng)傷性分娩(這些患者臀位分娩和圍產(chǎn)期損傷的發(fā)生率較高)和調(diào)節(jié)垂體胚胎發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子的遺傳異常。后者在垂體后葉和/或垂體柄異常與垂體外畸形(如隔視覺發(fā)育不良)相關(guān)的情況下得到支持。與單純異位垂體后葉相比，伴畸形病例更有可能出現(xiàn)尿崩癥或其他滲透功能障礙。在生長遲緩伴垂體前葉缺乏的兒童中發(fā)現(xiàn)的病例多于垂體后葉缺乏的兒童。垂體前葉缺損的程度取決于垂體柄的持續(xù)存在以及從下丘腦到垂體前葉的門靜脈系統(tǒng)的保。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏是常見的，應進行檢查，因為患者可能對應激沒有適當?shù)姆磻?/span> 圖1 精氨酸加壓素(A)、催產(chǎn)素(B)和 去氨加壓素(C)的化學結(jié)構(gòu)比較
二、神經(jīng)垂體激素的合成和釋放 加壓素和催產(chǎn)素是含六氨基酸環(huán)的九肽，帶有半胱氨酸-半胱氨酸橋和三氨基酸尾。所有哺乳動物都有精氨酸加壓素和催產(chǎn)素，如圖1所示，但豬例外，豬的8位精氨酸被賴氨酸取代，產(chǎn)生賴氨酸加壓素。這兩個基因都在20號染色體上發(fā)現(xiàn)，但位于首尾相連的位置，并以相反的方向轉(zhuǎn)錄。該激素是作為前體分子的一部分合成的，前體分子由九肽和激素特異性后葉激素運載蛋白組成，對于血管加壓素，前體分子由一個39個氨基酸的肽組成，命名為共肽（copeptin）。前體被包裝在神經(jīng)分泌顆粒中，并在運輸?shù)酱贵w后葉時被切割成產(chǎn)物。 當對垂體后葉素或催產(chǎn)素分泌的刺激作用于適當?shù)拇蠹毎毎w時，產(chǎn)生動作電位，并沿長軸突向下傳播至垂體后葉。動作電位引起鈣的流入，這導致神經(jīng)分泌顆粒與細胞膜融合，并將神經(jīng)分泌顆粒的全部內(nèi)容物擠入血管周圍空間，隨后進入垂體后葉的毛細血管系統(tǒng)。在血漿的生理酸堿度下，激素(血管加壓素或催產(chǎn)素)與各自的后葉激素運載蛋白（neurophysins）不結(jié)合，因此每種肽在血流中獨立循環(huán)。 激素合成的控制在轉(zhuǎn)錄水平。對加壓素或催產(chǎn)素分泌的刺激也刺激大細胞神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄和增加其信使核糖核酸的含量。這已在大鼠中進行了最詳細的研究，在這些大鼠中，脫水加速了轉(zhuǎn)錄并增加加壓素(和催產(chǎn)素)mRNA的水平，并且低滲透壓導致加壓素mRNA的含量降低。 神經(jīng)分泌囊泡從合成位點沿微管軌跡（microtubule tracks）向垂體后葉的轉(zhuǎn)運也受到調(diào)節(jié)。當合成關(guān)閉時，傳輸停止；當合成增加時，轉(zhuǎn)運被上調(diào)。因此，激素的刺激釋放、激素的轉(zhuǎn)運和新激素的合成是協(xié)調(diào)的。然而，這些事件的時間是不同步的。儲存在垂體后葉的加壓素含量的變化證明了這種不同步性。絕對含量因物種而異，但卻是一個顯著的儲備，通常相當于維持基礎釋放30-50天或最大釋放量維持5-10天所需。在動物中，對加壓素釋放的長期和強烈刺激，如脫水或鹽負荷，會導致垂體后葉儲存的激素耗竭。然后當動物恢復正常的水攝入量時，在7-14天內(nèi)垂體含量會逐漸恢復到基礎水平。對這一現(xiàn)象的模擬提供了實驗證據(jù)，即血管加壓素信息的長半衰期(約2天)是一個合理的解釋(從最低限度的觀點來看)。當強刺激和/或持續(xù)刺激釋放血管加壓素時，會立即刺激新的基因轉(zhuǎn)錄，但需要幾天時間才能達到基因的峰值水平；因此，雖然激素釋放很快，但翻譯增加緩慢。當刺激被去除時，升高的mRNA緩慢下降，同時繼續(xù)合成激素，補充垂體后葉的儲備。 圖2人體內(nèi)加壓素釋放對增加的滲透壓(△)或 降低的血壓(●)或血容量(○)的響應的比較
三、加壓素分泌生理與口渴 加壓素合成和分泌的生理調(diào)節(jié)涉及兩個系統(tǒng):滲透壓和壓力/容積(圖10.2)。這兩個系統(tǒng)的功能如此不同，以至于歷史上認為有兩種激素，一種抗利尿激素和一種血管升壓激素。因此(8-精氨酸)加壓素有兩個可互換的名稱。在反應終末器官的受體水平上有獨立的系統(tǒng)。血管上的V1a受體不同于腎集合管上皮上的V2受體。這兩種加壓素受體亞型負責加壓素的主要生理作用。第三種受體，V1b，負責加壓素刺激垂體前葉ACTH分泌的非傳統(tǒng)生物作用，已在腦的許多外周組織和區(qū)域發(fā)現(xiàn)。V2受體也調(diào)節(jié)加壓素刺激因子VIII和von Willebrand因子產(chǎn)生的非傳統(tǒng)作用。加壓素是調(diào)節(jié)水的體內(nèi)平衡和滲透壓的主要激素，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)主要負責調(diào)節(jié)血壓和容積。神經(jīng)垂體的病理性疾病主要表現(xiàn)為由水的異常排泄或滯留產(chǎn)生的滲透壓異常。在滲透壓調(diào)節(jié)的情況下，血管加壓素分泌相對簡單一些，滲透壓少許增加導致血管加壓素分泌平行增加，滲透壓少許減少導致血管加壓素分泌平行減少。容積和血壓的調(diào)節(jié)要復雜得多(見Thrasher的綜述)，動物中血管加壓素和壓力感受器調(diào)節(jié)的實驗模型通常包括抑制和/或檢測系統(tǒng)的其他并發(fā)交感神經(jīng)輸入，以確定任何刺激對血管加壓素分泌的直接影響(見圖2)。對加壓素分泌的其他影響，如糖皮質(zhì)激素的抑制作用和強烈的惡心和嘔吐刺激，作為加壓素的生理調(diào)節(jié)劑并不重要，但可能在病理情況下起作用。 容積和壓力調(diào)節(jié) 高壓力動脈壓力感受器位于頸動脈竇和主動脈弓；低壓力容積感受器位于心房和肺靜脈系統(tǒng)。來自這些感受器的傳入信號通過顱神經(jīng)9和10從胸部傳遞到腦干。狗迷走神經(jīng)冷阻滯阻斷迷走神經(jīng)輸入，兔接受腦神經(jīng)9和10輸入的延髓A1區(qū)破壞，可導致加壓素分泌增加。這些發(fā)現(xiàn)以及類似數(shù)據(jù)導致一個概念，即壓力感受器和容積感受器常規(guī)是抑制大細胞神經(jīng)元的，這種緊張性抑制的減弱導致加壓素的釋放。血管加壓素作用于V1a受體引起的動脈和靜脈收縮將收縮現(xiàn)有血漿體積周圍的血管，從而有效地“增加”血漿體積，并重新建立對血管加壓素分泌的抑制。加壓素在腎臟中保持水分的作用將有助于補充容量，但事實上，控制容量的主要激素調(diào)節(jié)是RAAS，可刺激腎臟的鈉重吸收。壓力感受器對血管加壓素分泌的緊張性抑制的概念也受到質(zhì)疑，但人們一致認為容積/壓力感受器的反應遠不如滲透感受器敏感(見圖2)。較低反應歸因于這樣一個事實，即只要動脈壓可以通過諸如RAAS和交感神經(jīng)反射的替代調(diào)節(jié)機制來維持，血容量和中心靜脈壓的變化對人類加壓素的增加幾乎沒有影響。當?shù)脱萘孔阋砸鹧獕航档蜁r，血漿中加壓素的水平呈指數(shù)增加(見圖2)。目前還一致認為，容積或壓力的變化不足以引起加壓素的直接增加，但仍能改變加壓素系統(tǒng)對滲透調(diào)節(jié)輸入的反應。壓力和中心容積的增加將減少加壓素的分泌，但RAAS對引起鈉排泄的反應對壓力和容積的增加比對減少加壓素分泌的反應更敏感。因此，血壓和體積的變化涉及從腦干到大細胞神經(jīng)元的興奮性和抑制性影響，主要影響取決于生理環(huán)境。 滲透調(diào)節(jié) 感知滲透壓變化的主要受體位于大腦中。大腦的大部分位于血腦屏障內(nèi)，而血腦屏障通常不滲透極性溶質(zhì)。滲透壓穩(wěn)定劑對尿素和葡萄糖不敏感，容易穿過細胞膜，但不能穿過血腦屏障；這提供了強力證據(jù)證明滲透受體必須在血腦屏障之外。動物實驗性腦損傷表明終板血管細胞器（the organum vasculosum of the lamina terminalis，OVLT）和第三腦室前壁附近的下丘腦前部區(qū)域的細胞是主要的滲透受體。因為這些和其他周圍器官是由穿孔的毛細血管灌注的，所以在血腦屏障之外。手術(shù)破壞OVLT可消除血管加壓素分泌和對高滲的口渴反應，但不能消除對低血容量的反應。腦損傷患者破壞OVLT周圍的區(qū)域，則即使在基礎條件下也不能維持正常的血漿滲透壓。相反，破壞SON和PVN的大細胞神經(jīng)元可消除脫水誘導的血管加壓素分泌，但不能改變口渴感，這清楚地表明滲透刺激的渴感必須在靠近大細胞的部位產(chǎn)生。因為滲透受體是相對溶質(zhì)特異性的，它們對血漿鈉濃度的變化最敏感，但對血尿素升高的反應較差，對血漿葡萄糖濃度的變化似乎不敏感。 正常受試者的細胞外液滲透壓濃度(主要由鈉濃度決定)在280-295 mOsm/kg H2O之間變化，但在任何個體中，其保持在更窄的范圍內(nèi)。維持這一狹窄范圍的能力，取決于血漿血管加壓素對血漿滲透壓變化的敏感反應，尿滲透壓對血漿血管加壓素變化的敏感反應，以及通過尿量對血漿血管加壓素變化的反應而獲得的系統(tǒng)增益(圖3)。基礎血漿加壓素在0.5-2 pg/mL的范圍內(nèi)。血漿滲透壓僅增加或減少1%，就會導致垂體后葉激素庫釋放的加壓素快速增加或減少。加壓素的快速代謝也是在血漿中循環(huán)的激素的特征，半衰期約為15分鐘，這使得血漿中加壓素的水平快速變化。因此，血漿滲透壓的少量增加產(chǎn)生濃縮尿，少量減少產(chǎn)生水利尿。圖3A說明血漿滲透壓和血漿血管加壓素之間的線性關(guān)系，這種線性關(guān)系已在人類中描述過。滲透壓的這種線性關(guān)系持續(xù)遠遠高于滲透壓的正常偏移，正如當滲透壓的增加是由高滲鹽水的輸注引起的或在腎性尿崩癥患者脫水過程中觀察到的那樣。類似地，圖3B說明血漿中血管加壓素水平與所誘導尿滲透壓之間存在敏感的線性關(guān)系。雖然血漿血管加壓素可能會增加到正常生理范圍以上，但尿滲透壓穩(wěn)定在約800-1200 mOsm/kg H2O，因為腎集合管中的最大液體濃度是內(nèi)髓質(zhì)的滲透壓。圖3C顯示血漿血管加壓素與尿量的關(guān)系。這是一個計算后的關(guān)系，基于在血漿加壓素變化產(chǎn)生的尿滲透壓濃度下排泄固定量的滲透壓(800 mOsm)所需的尿量。這些圖表顯示當考慮相對于血漿加壓素的尿量變化時的系統(tǒng)增益。當加壓素不存在時，每天排泄18-20L尿液；然而，隨著血管加壓素增加即使少至0.5-1 pg/mL，尿量也可減少至小于4L/天。這說明了一個重要的觀點，即在低血漿加壓素水平時，加壓素的小變化是多尿的更大決定因素，而在高血漿水平時，加壓素的大變化是多尿的更大決定因素。 圖3血漿滲透壓濃度(pOsm，單位:H2O mOsm/kg)的變化對血漿精氨酸加壓素(PAVP，單位:pg/mL)的影響，以及隨后對尿滲透壓濃度(UOsm，單位:H2O mOsm/kg)和尿量(升/天)的影響。陰影區(qū)域代表正常范圍。
在腎臟中，水通過Henle環(huán)/髓袢和集合管的共同作用得以保存。Henle環(huán)通過逆流倍增系統(tǒng)在腎髓質(zhì)產(chǎn)生高滲透壓。血管加壓素在集合管中起作用，增加水(和尿素)的滲透性，從而允許尿液和高滲髓質(zhì)間質(zhì)之間的滲透平衡。這一過程的凈效應是從尿液中提取水分(通過間質(zhì)血/腎直小管/vasa recta從髓質(zhì)中去除水分)，導致尿液濃度增加和尿量減少(抗利尿)。加壓素通過與腎集合管上皮主細胞上的V2受體結(jié)合產(chǎn)生抗利尿作用。此結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，環(huán)磷酸腺苷隨后刺激蛋白激酶A。這導致水通道蛋白2的磷酸化和活化以及水通道進入腔膜的運動。水通道蛋白2是廣泛表達的水通道家族之一，其介導水穿過細胞膜的快速轉(zhuǎn)運。在腎中，水從集合管進入高滲的內(nèi)髓質(zhì)，產(chǎn)生濃縮尿。除將組成性合成的水通道蛋白2從細胞質(zhì)移動到腔膜，V2受體的激活還增加了水通道蛋白2的合成和水通道蛋白2對水的滲透性。水通道蛋白3和4是組成性合成的，并在主細胞的基底外側(cè)質(zhì)膜中高水平表達，它們是基底外側(cè)質(zhì)膜高透水性的原因。血管加壓素與V2受體的分離使細胞內(nèi)cAMP水平降低；然后，水道被重新內(nèi)化，從而終止增加的透水性。含有水通道蛋白的囊泡保持在頂膜的正下方，并且可以響應細胞內(nèi)cAMP水平的變化而快速“穿梭”進出膜。這種機制可以根據(jù)血漿中血管加壓素環(huán)境水平的變化，對腎水排泄進行快速調(diào)節(jié)。還存在長期的集合管水滲透性調(diào)節(jié)，以響應循環(huán)血管加壓素的長期高水平。長期高水平的血管加壓素誘導集合管主要細胞中水通道蛋白2和3的合成增加，由此這些蛋白水平升高。這種反應需要至少24小時，并且不可快速逆轉(zhuǎn)。增加水通道蛋白2和3的數(shù)量，結(jié)合加壓素將水通道蛋白2插入頂端質(zhì)膜的作用，使集合管在長期脫水過程中獲得極高的透水性和保水性。 渴感 血管加壓素的抗利尿作用可將腎游離水清除率降至最低，但水分損失并未完全消除，呼吸和出汗引起的不敏感水分損失是一個連續(xù)的過程。為了維持水的體內(nèi)平衡，水也必須被消耗掉，以取代專性的尿液和不敏感的液體流失。這是由口渴控制的。干渴感可以通過血漿滲透壓的增加或血管內(nèi)容量的減少來刺激，其方式與血管加壓素相同。此外，有證據(jù)表明這些受體是相似的(即下丘腦前部的滲透受體和胸部[的低壓和/或高壓壓力受體，在更嚴重的血管內(nèi)低血容量和低血壓時，循環(huán)血管緊張素II可能有助于刺激口渴) 。對健康人進行的仔細的生理學研究，使用對口渴的主觀癥狀的定量估計，已經(jīng)證實滲透刺激口渴的特征與血管加壓素分泌的特征相似；滲透閾值是相似的，并且在大范圍的血漿張力中，干渴分數(shù)和血漿滲透壓之間有密切的線性關(guān)系。低血容量引起干渴的閾值明顯高于滲透刺激的閾值。 盡管滲透變化顯然是口渴的有效刺激因素，但大多數(shù)人攝入大量的水是因為攝入的液體成分相對不受控制——也就是說，飲料與食物一起食用是出于可口的原因，是為了獲得想要的副作用(如咖啡因)，或者是出于社交或習慣的原因(如蘇打水或酒精飲料)。因此，人類攝入的液體量通常會超過實際需要的液體量。在人類中，血漿滲透壓的變化不超過基礎水平的1%至2%。然而，在無渴感患者中，口渴的消失與血漿水體內(nèi)平衡的深刻變化有關(guān)，這強調(diào)了即使在大多數(shù)人為了快樂而飲酒的情況下，口渴仍然在生理滲透調(diào)節(jié)中起著基本作用。 滲透和容量調(diào)節(jié)的臨床后果 在生理情況下，在大多數(shù)病理生理條件下，滲透和壓力調(diào)節(jié)的血管加壓素釋放和口渴的整合是緊密整合的，并維持血漿滲透壓和鈉濃度在正常范圍內(nèi)。例如，在脫水過程中，血漿滲透壓增加，血容量減少，加壓素分泌和口渴感覺作為兩種單獨刺激的復合結(jié)果出現(xiàn)。有充分的證據(jù)表明，血容量的減少使血漿加壓素/血漿滲透壓反應曲線向左移動，導致單位滲透壓升高時加壓素釋放量增加；換句話說，低血容量增強了血管加壓素對滲透刺激的反應。同樣，液體過量會導致滲透壓降低和容積增大，兩者都會導致血管加壓素分泌減少和渴感。 滲透調(diào)節(jié)性疾病的臨床表現(xiàn)在很大程度上可以根據(jù)加壓素分泌的生理學及其抗利尿作用來解釋。圖3顯示，血管加壓素神經(jīng)元的損失，足以將血管加壓素的分泌能力從能夠產(chǎn)生10-20 pg/mL的血漿濃度降低到能夠產(chǎn)生僅5 pg/mL的血漿濃度的分泌能力，這不會損害最大程度濃縮尿液的能力。加壓素神經(jīng)元的進一步損失使得最大血漿加壓素濃度在1-5 pg/mL范圍內(nèi)，這與最大程度濃縮尿液的能力的線性下降相關(guān)；然而，從尿量曲線可以看出，這僅導致尿量輕度增加。但是，當血管加壓素神經(jīng)元產(chǎn)生的最大血漿血管加壓素濃度低于1pg/mL時，由于尿濃度嚴重受損，尿量會大幅增加。因此，盡管分泌血管加壓素的能力將至最小，但水保存的能力依然受到保護。此外，經(jīng)蝶手術(shù)或創(chuàng)傷性腦損傷后尿崩癥的恢復現(xiàn)象，即使在癥狀延長后，也可能反映了足以消除多尿癥狀的加壓素神經(jīng)元的相對較小的恢復。 相反，在抗利尿不當綜合征中，不能將血漿血管加壓素水平抑制到低于1pg/mL的患者，在標準滲透壓負荷下，可能不能每天排泄超過2-4升的尿液。然而，因為在SIAD，盡管有低鈉血癥，滲透調(diào)節(jié)性渴感并沒有被抑制，如果液體攝入增加到這些水平以上，不能抑制的血管加壓素分泌的抗利尿作用導致稀釋性低鈉血癥。因此，盡管加壓素分泌和渴感的調(diào)節(jié)顯示了一個簡單但協(xié)調(diào)的維持水平衡的人類系統(tǒng)，但這些復雜系統(tǒng)的異常功能導致病理生理學狀態(tài)的發(fā)生，這將在后文中描述。 妊娠期間重置滲透壓調(diào)定點 正常妊娠期間液體的主要轉(zhuǎn)移導致血漿滲透壓下降約10 mmol/kg，血漿容量增加；這是滲透壓調(diào)定點真正復位的最好的生理學例證。加壓素滲透閾值的變化出現(xiàn)在妊娠5-8周左右，并持續(xù)到整個妊娠，分娩后2周恢復正常。重新設定的滲透壓調(diào)定點的生理學已被認為與血漿容量的增加有關(guān)。由于深度血管擴張，孕婦體內(nèi)的總水量增加7-8升。這一容積被認為是正常的，血管加壓素對膨脹容積的減少和增加作出適當?shù)姆磻?。容積變化和滲透壓變化都是通過將松弛素(relaxin，一種正常的妊娠激素，是胰島素樣生長因子IGF家族的成員)輸注到未孕雌性大鼠和正常大鼠體內(nèi)而再現(xiàn)的，并通過松弛素的免疫中和在妊娠大鼠體內(nèi)逆轉(zhuǎn)。據(jù)報道，松弛素增加的一氧化氮（NO）可增加血管擴張，雌激素也可增加NO的合成。 女性胎盤產(chǎn)生一種酶——半胱氨酸氨肽酶，它被釋放到血漿中，即所知的催產(chǎn)素酶/oxytocinase。這種酶在降解催產(chǎn)素和血管加壓素方面同樣有效。催產(chǎn)素酶(oxytocinase或加壓素酶/vasopressinase)的活性在妊娠20周左右顯著增加，并進一步增加到40周，在分娩后的幾周內(nèi)緩慢恢復正常。催產(chǎn)素酶/oxytocinase產(chǎn)生的潛在病理在“尿崩癥”中有描述。 衰老中的滲透調(diào)節(jié) 許多研究報道，老年人有高鈉血癥和低鈉血癥的風險。在老年受試者中，腎小球濾過率降低，并且老年腎中的集合管對血管加壓素刺激的水通道蛋白2的增加反應較弱，因此限制了排泄自由水的能力。據(jù)報道，老年受試者夜間血漿精氨酸加壓素(AVP)水平較低，且服用去氨加壓素的作用時間較長。老年人的許多其他體液和電解質(zhì)平衡異常是由這些患者共病癥狀和/或經(jīng)常服用的多種藥物引起的。對脫水、滲透壓刺激，或者老年人的容量刺激由于以下事實而變得復雜，即到75-80歲時，總的身體水下降到正常年輕人水平的50%。老年人脫水時渴感減少，脫水恢復時液體攝入減少。 另一方面，已發(fā)現(xiàn)老年患者排泄水負荷的能力不如年輕受試者，這至少部分是由于血管加壓素抑制作用減弱?？傊?，身體容積和腎功能的年齡相關(guān)變化使老年人更容易出現(xiàn)水和電解質(zhì)平衡異常。老年人中更常見的疾病會加重這種情況；此外，這些疾病的治療會影響水平衡。健康的老年人可能至少有正常的(或增加的)分泌血管加壓素的能力，但對渴感的感受性降低，并且達到最大尿液濃度以保持水分或最大尿液稀釋以排泄水分的能力降低。這表明有必要關(guān)注老年人的體液平衡問題，因為未被發(fā)現(xiàn)的高鈉血癥或低鈉血癥會導致并發(fā)癥發(fā)生和死亡率增加。 四、尿崩癥 尿崩癥是一種臨床病癥，其特征在于排泄大量的尿(diabetes/多尿)，其為低滲的、稀釋的和無味的(即insipid)。這與糖尿病的高滲甜尿形成對比。尿崩癥可由四種異常病理生理過程引起:
尿崩癥的病因 過量液體攝入導致尿崩癥(原發(fā)性多飲/Primary Polydipsia) 原發(fā)性多飲癥可與多種多樣的腦器質(zhì)性結(jié)構(gòu)病變有關(guān)，包括下丘腦結(jié)節(jié)病。它也可由引起口干的藥物或引起腎素和/或血管緊張素升高的任何周圍疾病產(chǎn)生。然而，更常見的是沒有可識別的病理病因；在這種情況下，這種疾病可能與精神綜合征有關(guān)，也可能是終生習慣性的。精神病醫(yī)院的系列病人表明，多達42%的人患有某種形式的多飲癥，其中超過一半的人對多飲癥沒有明顯的解釋。 下丘腦/中樞性尿崩癥 下丘腦或中樞性尿崩癥(central diabetes insipidus，CDI)可繼發(fā)于多種遺傳、免疫和結(jié)構(gòu)疾病。CDI病因的相對頻率取決于內(nèi)分泌醫(yī)生工作單位的性質(zhì)。然而，由于大多數(shù)垂體內(nèi)分泌醫(yī)生在與神經(jīng)外科相結(jié)合的部門工作，神經(jīng)外科相關(guān)疾病通常是CDI最常見的原因。 垂體腺瘤幾乎不會導致CDI，如果患者出現(xiàn)垂體腫塊伴多尿和多飲，可以安全地認為并非垂體腺瘤。然而，經(jīng)蝶竇或經(jīng)顱手術(shù)的神經(jīng)外科干預導致多達50-60%的患者發(fā)生CDI，其中大多數(shù)將會康復，只有少數(shù)患者患有永久性尿崩癥。永久性CDI在大腫瘤開顱術(shù)后更常見。如果完整垂體柄切除，患者會表現(xiàn)出一種稱為三相尿崩癥的模式(圖4)。
一個重要的觀察結(jié)果是，三相反應的第二階段(即由于軸突損傷導致的血管加壓素的不受控制的釋放)可以發(fā)生而不伴之前或之后的尿崩癥。這已經(jīng)在臨床上有報道，并且已經(jīng)在大鼠實驗中通過視神經(jīng)乳頭旁道的單側(cè)損傷而產(chǎn)生。解釋是，如果損傷僅發(fā)生在一些延伸到垂體后葉的軸突上，那么剩余的完整軸突將具有足夠的血管加壓素功能，以避免臨床上明顯的第一和第三階段的尿崩癥特征；然而，垂體后葉中激素的儲存量足夠大，以至于即使這些加壓素神經(jīng)元的一小部分壞死，也會導致加壓素不受控制地釋放，從而在給予過量液體的情況下產(chǎn)生低鈉血癥。低鈉血癥通常有癥狀，患者出現(xiàn)頭痛、惡心和嘔吐或癲癇發(fā)作。當受損神經(jīng)元的所有加壓素都被分泌出來時，水潴留的刺激消失，殘留水被排出，從而使低鈉血癥恢復。因此，臨床表現(xiàn)為垂體手術(shù)后約7-10天出現(xiàn)低鈉血癥，持續(xù)幾天，然后恢復正常。這種短暫性低鈉血癥綜合征被稱為“孤立第二階段/isolated second phase” ，以強調(diào)病理生理學病因。據(jù)報道，10- 25%的患者在垂體手術(shù)后出現(xiàn)孤立性低鈉血癥。 表現(xiàn)為鞍區(qū)腫塊的患者更有可能在垂體區(qū)有其他腫瘤，或者是肉芽腫性疾病。顱咽管瘤尤其與CDI相關(guān)，尤其是在廣泛的鞍上手術(shù)后；目前所期望的對顱咽管瘤采用更有限的手術(shù)方法和術(shù)后放射治療的新建議將減少下丘腦并發(fā)癥，如CDI，但缺乏隨機對照數(shù)據(jù)來解決這種可能性。其他腫瘤，如生殖細胞瘤、松果體瘤或遠處實體器官腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤，也可伴發(fā)CDI。涉及垂體的轉(zhuǎn)移性疾病通常與廣泛轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)，可能無癥狀，僅在尸檢時報告。轉(zhuǎn)移涉及垂體后葉的可能性是垂體前葉的兩倍，這被認為是由于更直接的動脈血液供應到垂體后葉。引起尿崩癥的下丘腦/垂體區(qū)的大多數(shù)原發(fā)性腫瘤生長相對緩慢，該區(qū)域內(nèi)任何在短時間內(nèi)快速生長的腫瘤都應被視為可能的轉(zhuǎn)移性腫瘤。垂體膿腫是垂體腫塊和尿崩癥的罕見原因。另有尿崩癥伴有下丘腦/垂體區(qū)域的淋巴瘤和白血病的報道。尿崩癥在非淋巴細胞性白血病中明顯更常見。白血病的MRI可顯示浸潤或漏斗部腫塊，但通常是正常的，即使在腦脊液中（CSF）發(fā)現(xiàn)白血病細胞。 許多肉芽腫性疾病，如結(jié)節(jié)病和組織細胞增生癥，都可與CDI有關(guān)；通常在身體其他部位有特征性疾病證據(jù)。MRI經(jīng)常顯示下丘腦受累，T1加權(quán)像上垂體后葉亮點缺失，垂體柄變寬(表1)。雖然偶爾有報告顯示尿崩癥通過適當?shù)闹委熢l(fā)性疾病得以緩解，但在大多數(shù)情況下，尿崩癥一旦確定，就是永久性的。淋巴細胞性神經(jīng)垂體炎，伴有垂體柄增粗和T1加權(quán)MRI上垂體亮點缺失，也是CDI的常見表現(xiàn)。淋巴細胞性腺垂體炎通常出現(xiàn)在女性妊娠期間，而漏斗狀腺垂體炎則可發(fā)生在男性和女性。最近報道發(fā)生在中年至老年男性中的與免疫球蛋白4相關(guān)的系統(tǒng)性疾病相關(guān)的漏斗-垂體炎。IgG垂體炎通常與其他器官受累有關(guān)，包括胰腺和其他內(nèi)分泌腺。診斷可以通過升高的血清IgG4和活檢的特征性組織學來確定。對類固醇或其他免疫抑制藥物的反應是特征。 圖4 手術(shù)或頭部外傷引起的垂體柄切除后 尿量的典型三相反應
表1 與漏斗垂體柄增大有關(guān)的疾病 1.生殖細胞瘤/Germinoma 2.顱咽管瘤 3.轉(zhuǎn)移性腫瘤，轉(zhuǎn)移至下丘腦和長門脈血管（例如，乳腺癌或肺癌） 4.肉芽腫病 5.結(jié)核病 6.淋巴細胞漏斗-垂體炎 傳統(tǒng)上認為沒有明顯潛在原因的CDI是特發(fā)性的，但是證據(jù)表明，很大比例的特發(fā)性CDI病例實際上是自身免疫性的。幾個組報告了在“特發(fā)性”CDI患者的血漿中存在抗血管加壓素細胞的抗體，一個病例系列報告在30%的特發(fā)性CDI患者中相關(guān)的自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)生率，高于例如1型糖尿病中報告的發(fā)生率。 據(jù)報道，在許多血管性和創(chuàng)傷性腦部疾病中都有CDI。大約15%的持續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者出現(xiàn)急性CDI，如果患者在最初的創(chuàng)傷中存活下來，這種情況幾乎總是會消失。極少數(shù)蛛網(wǎng)膜下腔出血的幸存者有永久性CDI；然而，一些手術(shù)夾閉前交通動脈瘤的患者會由于前交通動脈的穿通動脈的血管損傷而發(fā)展為永久性渴感減退性CDI，所述穿通動脈為滲透受體所在的前下丘腦提供血管輸入(見下面的討論)?；加兄卸然蛑囟葎?chuàng)傷性腦損傷(traumatic braininjury，TBI)的患者通常也會在受傷后立即出現(xiàn)CDI:15-20%的患者會出現(xiàn)CDI，如果在患者出現(xiàn)認知障礙或認知能力下降時不密切注意液體平衡，則可能會出現(xiàn)高鈉血癥。高鈉血癥和持續(xù)的CDI已被證明是急性TBI的一個不良預后指標，通常預示著作為一個終點前事件的顱內(nèi)壓升高。繼發(fā)于TBI的CDI患者偶爾也會經(jīng)歷三相反應，早期多尿，隨后在神經(jīng)膠質(zhì)增生產(chǎn)生永久性CDI之前，由于不受控制的AVP釋放而出現(xiàn)短暫的低鈉血癥。在SIAD第二階段，TBI患者可能存在風險，因為低鈉血癥會導致腦水腫，從而導致顱內(nèi)壓升高。因此，用胃腸外去氨加壓素的間歇給藥治療早期（相）CDI是重要的；在服用另一次劑量之前，應允許觀察前次劑量的效果減弱，以確保觀察患者沒有進入第二階段SIAD。中度/重度TBI患者還可能出現(xiàn)垂體前葉缺乏癥，包括ACTH和皮質(zhì)醇缺乏癥，這會影響排泄水的能力。因此，如果尿崩癥隨著多尿癥的逆轉(zhuǎn)而自行消失，則應考慮皮質(zhì)醇缺乏癥。即使在沒有加壓素的情況下，皮質(zhì)醇的缺乏也會降低排泄水的能力。最后，在對這些患者的長期隨訪中，可能會出現(xiàn)部分尿崩癥，但也可能會恢復足夠的加壓素功能，此類情況在基礎條件下，患者不再有多尿的癥狀。 大多數(shù)CDI患者有正常的滲透壓調(diào)節(jié)渴感；因此不會出現(xiàn)高鈉血癥，除非出現(xiàn)意識減弱或認知障礙，或者處于水供應不足的環(huán)境中。然而，下丘腦前部的滲透受體受損可能導致CDI伴無渴感的危險組合。在手術(shù)損傷非常嚴重以致?lián)p傷的不僅是神經(jīng)垂體，而且也有位于前方中央的滲透壓調(diào)定點損傷的情況下117（如在大顱咽管瘤的廣泛手術(shù)之后），可以觀察到無渴感DI。無渴感DI也可以由下丘腦滲透壓受體的孤立損傷引起，該受體具有完整的壓力感受器，前交通動脈瘤術(shù)后可見此類情況。在前一種情況下，對滲透或壓力感受器刺激都沒有血管加壓素的釋放；然而，在后一種情況下（孤立損傷），血管加壓素的合成是充分的，同時AVP的壓力調(diào)節(jié)作用正常，但滲透釋放減弱。無渴感DI有時與下丘腦其他部位的廣泛損害有關(guān)，并可能與下丘腦綜合征的其他表現(xiàn)有關(guān)，如攝食過度、睡眠呼吸暫停、體溫調(diào)節(jié)、癲癇發(fā)作和高死亡率。 盡管罕見，加壓素基因的遺傳異常是兒童期CDI的公認原因。家族性尿崩癥的特征是在兒童或年輕成人時出現(xiàn)典型的尿崩癥，伴有多飲和多尿，但在嬰兒期可能無癥狀。這與家族性腎性尿崩癥的病例形成對比，在家族性尿崩癥的病例中，該缺陷在出生時表現(xiàn)為多尿疾病(見后面的描述)。出生時可能存在的一種罕見的家族性CDI類型是AVP激素區(qū)的前激素純合子突變的嬰兒。這可以產(chǎn)生無活性的后葉加壓素的分泌，但折疊前激素原沒有缺陷。在通常的家族性CDI中，即使在受影響的家族成員中，MRI的發(fā)現(xiàn)也是不同的，但最常見的發(fā)現(xiàn)是兒童垂體后葉的亮點隨著時間的推移逐漸消失。遺傳缺陷通常存在于無生物活性的后葉激素運載蛋白（neurophysin）或前激素的信號肽中。盡管基因雜合，缺陷僅在一個等位基因中表達，但臨床表型是常染色體顯性的。信號肽與前激素缺乏正常切割，加壓素/后葉激素運載蛋白前體異常折疊，被認為在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生對神經(jīng)元有細胞毒性的纖維聚集，這解釋了顯性表型。尸檢研究證實了神經(jīng)元細胞死亡。對受影響家庭中無癥狀兒童的遺傳檢測將消除重復脫水/水剝奪試驗的需要，并允許早期治療。Wolfram綜合征是一種罕見的常染色體隱性疾病，伴有尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾(diabetes insipidus, diabetesmellitus, optic atrophy, and deafness，DIDMOAD)。遺傳缺陷發(fā)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)wolframin，它對于折疊蛋白質(zhì)是重要的。wolframin定位于4號染色體。它參與β細胞增殖、細胞內(nèi)蛋白質(zhì)加工和鈣穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生廣泛的內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。尿崩癥通常是一種晚期表現(xiàn)，與室旁核和視上核的大細胞神經(jīng)元減少有關(guān)。 據(jù)報道，50-90%的腦死亡患者會出現(xiàn)尿崩癥。這很可能是對顱內(nèi)壓升高的反應。盡管器官捐獻者激素治療的某些方面存在爭議，但已形成共識，即尿崩癥治療應成為發(fā)生CDI捐獻者的標準。 加壓素代謝加速導致的尿崩癥(妊娠尿崩癥) 與正常妊娠相關(guān)的生理適應包括血容量的增加和血漿滲透壓及血清鈉的降低。雖然在妊娠期間通常會出現(xiàn)渴感和飲水量增加的情況，但在一些患者中，渴感增加是由明顯的多尿癥引起的，這可能是尿崩癥的征兆。妊娠中有兩種類型的短暫性尿崩癥，都是由胎盤酶半胱氨酸氨肽酶引起的，稱為催產(chǎn)素酶，其酶促降解催產(chǎn)素，保護胎兒免于早產(chǎn)。由于AVP和催產(chǎn)素之間密切的結(jié)構(gòu)同源性，這種酶也代謝AVP。在第一種與妊娠相關(guān)的DI中，催產(chǎn)素酶的活性異常升高。這種綜合征被稱為“抗血管加壓素的妊娠期尿崩癥”，并已報告有先兆子癇、急性脂肪肝和凝血障礙。受影響的患者肝臟對血管加壓素酶的代謝降低。特征性地，隨后的妊娠不會并發(fā)尿崩癥或急性脂肪肝。在第二種類型的妊娠相關(guān)性尿崩癥中，加壓素的加速代謝清除在患有特定疾病的臨界加壓素功能的患者中產(chǎn)生尿崩癥(例如，輕度腎性尿崩癥或部分下丘腦/神經(jīng)垂體性尿崩癥) 。加壓素被迅速破壞，需求增加，神經(jīng)垂體不能滿足。分娩通常正常進行，并且患者在哺乳方面沒有問題。當尿崩癥未被識別時，存在慢性和嚴重脫水威脅，并且這可能對孕婦構(gòu)成損害。據(jù)報道，Sheehan綜合征的患者可具有無癥狀部分尿崩癥，但是很少出現(xiàn)明顯尿崩癥。 腎性尿崩癥 腎性尿崩癥(NDI)的遺傳變異體通常出現(xiàn)在嬰兒期，伴有嘔吐、發(fā)育不良和多尿。NDI可由V2受體突變和水通道蛋白2突變引起。超過90%的病例為男性的X連鎖隱性遺傳，已報道了200多種V2受體突變。已描述V2受體突變的三大類: 大多數(shù)報道的病例為2型。導致先天性腎性尿崩癥的V2受體缺陷的10%從頭發(fā)生。大多數(shù)帶有X-連鎖V2受體突變的女性攜帶者是無癥狀的，但如進行仔細的生理測試，一些女性可能會因血管加壓素而降低最大尿滲透壓。在罕見的情況下，雜合子女性具有與男性一樣嚴重的缺陷，據(jù)認為存在X染色體功能的共存失活。 當先證者是女性時，其缺陷很可能是由于常染色體隱性疾病引起的水通道蛋白2基因突變。當家族中已知有血緣關(guān)系且該疾病在男性和女性中均有表達時，應特別考慮這一點?；颊呖梢允莾煞N不同隱性突變的雜合，也可以是來自雙親的相同異常的純合。當突變的水通道蛋白2蛋白與野生型正常蛋白結(jié)合以抑制野生型的正常細胞內(nèi)途徑和功能時，水通道蛋白2蛋白的突變可以產(chǎn)生常染色體顯性腎性尿崩癥。 成年人NDI的發(fā)生不太可能是基因原因。在臨床實踐中，獲得性NDI最常見的原因是鋰治療，其他原因與水通道蛋白2的下調(diào)和血管加壓素功能的降低有關(guān)(包括低鉀血癥、高鈣血癥和雙側(cè)尿路梗阻的釋放) 。鋰導致尿素轉(zhuǎn)運蛋白減少，減少血管加壓素刺激的尿素攝取和減少尿素再循環(huán)；這降低了中間髓質(zhì)的滲透壓。更顯著的是水通道蛋白2水平的降低，以減少集合管中的水轉(zhuǎn)運。水通道蛋白2含量降低了95%，甚至持續(xù)存在的5%的水通道蛋白2也不能正常轉(zhuǎn)運到腎主細胞膜。在實驗動物和人類中，伴鋰水通道蛋白的缺陷糾正起來很慢，并且可以是永久性的。地美環(huán)素/Demeclocycline是另一種公認的引起腎源性疾病的藥物。一項全面綜述記錄了大量可能導致NDI的藥物。 多尿狀態(tài)的鑒別診斷途徑 第一個診斷步驟是確認多尿癥，因為多達15%的多尿癥患者因膀胱壁缺陷、感染或前列腺疾病而出現(xiàn)尿頻，尿量正常。24小時尿量大于50 mL/kg體重時值得進一步研究。生化檢驗可排除糖尿病、高鈣血癥、低鉀血癥和慢性腎衰竭。在所有多尿狀態(tài)下，尿的滲透壓都應該很低；然而，超過700 mOsm/kg的隨機尿滲透壓濃度可排除尿崩癥，并使疑似原發(fā)性多飲癥的診斷變得具有確定性。尿崩癥患者呈現(xiàn)的血清鈉濃度幾乎總是正常的，但相對于原發(fā)性多飲水而言，血鈉處于參考范圍較高部分的結(jié)果更能提示DI。然而，僅僅根據(jù)基線實驗室檢測很難確切區(qū)分CDI、NDI和渴感障礙，因此需要對垂體后葉進行滲透刺激以確保明確診斷。 禁水試驗（水剝奪試驗/water deprivation test）包括脫水步驟和去氨加壓素刺激，通常是檢查的第一步。對禁水初始階段的解釋是基于這樣一種理解，即一個起作用的滲透調(diào)節(jié)系統(tǒng)將對血漿滲透壓的升高作出反應，伴隨加壓素的分泌和隨后的尿液濃度升高。隨著試驗的進行，尿量減少，尿滲透壓濃度通常上升到750 mOsm/kg H2O以上。重要的是，對AVP分泌的充分滲透刺激是必要的；需要超過295 mOsm/kg H2O的血漿滲透壓濃度來刺激足夠的AVP以最大限度地濃縮尿液。在原發(fā)性多飲癥中，因為AVP分泌是正常的，尿液應該相對正常地濃縮；而在CDI或NDI患者中，尿液在禁水結(jié)束時保持稀釋。試驗的第二部分，去氨加壓素給藥，旨在區(qū)分CDI和NDI。由于CDI患者是AVP存在缺陷，外源性去氨加壓素可濃縮尿滲透壓，而NDI患者對去氨加壓素的抗利尿作用沒有反應，也沒有適當濃縮尿。 禁水試驗最好在專門的中心進行。對患者進行仔細的監(jiān)督以監(jiān)測是否有私下飲水是很重要的，并且要檢查體重，因為嚴重CDI患者在由于排尿過多而不分泌體液時會出現(xiàn)高鈉血癥。此外，必須考慮對結(jié)果的謹慎解釋。盡管在經(jīng)典和完整的病例中，水剝奪試驗可區(qū)分原發(fā)性多飲癥、CDI和NDI，但已發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，只有70%的多尿患者做出準確診斷，只有41%的病例得出原發(fā)性多飲癥的正確診斷。許多混淆因素會產(chǎn)生誤導或無法解釋的結(jié)果:
幾項研究表明，通過使用靈敏的放射免疫測定法檢測血漿AVP濃度，可以提高禁水試驗的診斷準確性。然而，AVP靜脈穿刺后不穩(wěn)定，需要小心處理樣品、立即離心和在-70℃下儲存。此外，用于臨床放射免疫測定的市售AVP抗體靈敏度低，對超過低生理血漿濃度的激素的檢測限有局限。在一些專門的中心可以獲得高質(zhì)量、靈敏和特異的檢測，但結(jié)果通常只有在檢測完成后數(shù)周才能得到。最近的一項分析聲稱，當對50名多尿患者進行前瞻性AVP直接檢測時，診斷準確率僅為46%，但結(jié)果可能反映了所用AVP檢測方法的不佳表現(xiàn)。而在禁水試驗結(jié)束時靜脈輸注高滲(3–5%)氯化鈉溶液期間，對AVP反應的檢測能夠更有把握地區(qū)分CDI和NDI或原發(fā)性多飲癥。 由于精確和靈敏的血漿AVP檢測的邏輯困難，使得常規(guī)使用該測定法對于大多數(shù)臨床實驗室來說不切實際，由此對血漿共肽（Copeptin）的檢測引發(fā)很大興趣，該血漿共肽素為血漿AVP的檢測提供了生物替代物。共肽素是AVP前體加壓素原（provasopressin）的C-末端位點，在相同的刺激下，它與AVP以等摩爾量從神經(jīng)垂體共同分泌。它在體外更穩(wěn)定，因此樣品處理簡單。使用夾心免疫發(fā)光測定法而不是放射免疫測定法，這使得結(jié)果周轉(zhuǎn)快速、可靠。研究表明，當在缺水狀態(tài)下檢測時，共肽素對血漿滲透壓變化的反應與血漿AVP水平的反應相似。在一項前瞻性多中心研究中，術(shù)后共肽素濃度低于2.5 pmol/L時，經(jīng)蝶手術(shù)后CDI的預測值為81%，特異性為97%。相反，高血漿共肽素濃度有效地排除了中樞性DI的診斷；經(jīng)蝶竇手術(shù)后第1天血漿共肽素濃度超過30 pmol/L與95%的陰性預測值相關(guān)，敏感性為94%。此外，超過21.4 pmol/L的單一共肽素濃度已被證明可將NDI與多尿癥的其他原因區(qū)分開來，其敏感性和特異性為100%，因此減少了對禁水試驗的需要。相反，基線共肽素濃度低于2.6 pmol/L時，診斷完全性尿崩癥的敏感性為95%，特異性為100%因此，共肽素是血漿AVP分泌的一個有前途的標記物，它為多尿狀態(tài)提供了一個方便、快速和靈敏的診斷工具。在大多數(shù)臨床實驗室中，該檢測應該是可管理的，并且有可能在常規(guī)診斷實踐中取代血漿AVP的檢測。 在滲透研究中，使用簡單的視覺模擬量表對渴感進行檢測，已經(jīng)證明渴感起始發(fā)生在與AVP分泌相同的滲透閾值，并且通過飲用而被迅速切斷。滲透調(diào)節(jié)渴感的特征令人驚訝地可（簡單）再現(xiàn)。當在禁水試驗或高滲鹽水輸注期間對CDI患者進行研究時，他們在滲透刺激期間表現(xiàn)出類似的線性上升模式，并且在飲用水后表現(xiàn)出抑制作用。 渴感的檢測在兩種臨床情況下具有診斷價值。在無渴感癥患者中，在禁水或高滲鹽水輸注期間缺乏滲透調(diào)節(jié)的渴感是診斷該疾病的金標準。原發(fā)性多飲患者有三種明確定義的渴感異常: 飲水后不能抑制渴感且超過刺激水平的50%是這些異常中最有價值的，因為可作為原發(fā)性多飲癥的強診斷指標。 尿崩癥的進一步檢查 一旦確診為CDI，就需要對下丘腦-神經(jīng)垂體區(qū)進行MRI。T1加權(quán)MRI圖像顯示，由儲存在神經(jīng)分泌顆粒中的AVP可引起的垂體后葉的典型亮點。該亮點出現(xiàn)在超過80%的正常受試者中，并且在大多數(shù)中樞性尿崩癥患者中不存在【AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18(9):1749–1752】。當尿崩癥為部分性尿崩癥時，某些家族性下丘腦/神經(jīng)垂體尿崩癥患者在疾病早期可出現(xiàn)垂體后葉亮點；然而，隨著分泌AVP的神經(jīng)元數(shù)量的減少和AVP缺陷的惡化，亮點消失【Neuroradiology. 1991;33(3): 272–273】。 垂體后葉亮點隨著加壓素分泌的持續(xù)刺激而減少【J Neuroendocrinol. 2004;16(4): 297–302】，在其他多尿性疾病中也有不同程度的報道。在原發(fā)性多飲癥中，通?？梢钥吹搅咙c。據(jù)報道，在腎性尿崩癥中，亮點可在一些患者中不存在，但另一些患者中可存在。腎性尿崩癥患者的血漿中有高水平的血管加壓素，并且長期脫水，因此垂體后葉可能缺乏血管加壓素儲存。類似地，由于未治療的糖尿病或妊娠短暫性尿崩癥的滲透壓力，垂體后葉可能會缺乏血管加壓素，而亮點會短暫地消失，直到潛在病癥糾正后才重新出現(xiàn)【J Neuroendocrinol. 2004;16(4): 297–302；InternMed. 2003;42(6):513–516】。 下丘腦成像對于確定神經(jīng)垂體的結(jié)構(gòu)異常是否是CDI的原因也很重要。因為需要90%的加壓素神經(jīng)元被破壞才產(chǎn)生有癥狀的CDI，腫塊病變要么破壞下丘腦的大面積區(qū)域，要么位于視上核和室旁核的軌跡在下丘腦底部會聚的地方，高于垂體柄。局限于鞍內(nèi)的垂體腺瘤不會引起尿崩癥。垂體柄疾病通常會引起CDI，列于表10.1。當診斷為CDI時，垂體柄增粗通常與垂體后葉亮點缺失相關(guān)，需要尋找系統(tǒng)性疾病。伴有垂體前葉缺乏的垂體柄增粗特別提示為系統(tǒng)性疾病。最近的回顧性研究表明，垂體柄的T2 DRIVE序列圖像非常可靠，因此不需要釓增強【Eur J Endocrinol. 2018;178(6): 613–622】。 當出現(xiàn)MRI上沒有CDI的結(jié)構(gòu)性原因的情況下，需要認識到，在一些生殖細胞瘤的病例中，腫瘤可能在最初的掃描中無法被檢測到。因此，特別是在更易患生殖細胞腫瘤的兒童和年輕人中，如果臨床懷疑指數(shù)足夠高，則應在血液和腦脊液中檢測標記物，如β人絨毛膜促性腺激素(βhCG)和甲胎蛋白(AFP)。此外，在最初2年的隨訪中，應每3-6個月重復進行一次的MRI。如果隨訪成像顯示垂體柄的尺寸減小，則可能的診斷是漏斗狀神經(jīng)垂體炎【Horm Res. 2003;59(suppl 1):42–54】。初始垂體柄增粗診斷為漏斗狀神經(jīng)垂體炎者，如2年內(nèi)持續(xù)增大則需要對其垂體柄進行活檢。 其他檢查由臨床情況決定；如果懷疑組織細胞增生癥，應進行放射學骨骼調(diào)查。結(jié)節(jié)病可以通過典型的放射照相或CT胸部改變或血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性升高來揭示。當垂體MRI正常時，應考慮自身免疫性疾病的變異；對被歸類為“特發(fā)性”CDI的患者的研究表明，存在針對AVP神經(jīng)元的抗體，并且相關(guān)自身免疫疾病(最常見的是甲狀腺疾病)的發(fā)病率很高【Clin Endocrinol. 2012;76(5):725–728】。 多尿癥的治療 門診患者的中樞性尿崩癥 CDI治療依賴于水攝入和排泄的調(diào)節(jié)。因為渴感在CDI中是正常的，水的攝入是自我調(diào)節(jié)的。 通常用去氨加壓素替代缺失的AVP。去氨加壓素是一種加壓素的合成類似物，其中D-精氨酸的取代顯著降低升壓活性，而去除末端胺則增加半衰期(見圖1)。這兩種變化產(chǎn)生了一種抗利尿作用比天然存在的L-精氨酸加壓素特異性高近2000倍的藥物【N Engl J Med. 1976;294(10):507–511】。去氨加壓素可制成口服片劑、舌下給藥的凍干劑(口服溶液劑)、鼻內(nèi)給藥的溶液和胃腸外給藥的溶液。大多數(shù)患者更喜歡去氨加壓素片(0.1和0.2mg)；口服制劑是有效的，并且相對于鼻噴霧劑而言，鼻感染不會損害口服吸收。然而，腸道肽酶活性可導致吸收前降解增加，因此片劑應在飯前1小時或飯后2小時服用。據(jù)報道，去氨加壓素熔體(60、120和240 μg)在一些兒童中更容易接受。由于AVP缺乏的程度在患者中是可變的，去氨加壓素的劑量和頻率也是高度可變的。一些部分CDI患者需要在睡前單劑量來預防夜尿，而一些完全AVP缺乏的患者需要每天兩到四次去氨加壓素。去氨加壓素的總作用時間通常為6-18小時，這取決于給藥途徑。 當去氨加壓素的劑量足以引起穩(wěn)定的治療反應時，進一步增加(例如，加倍)該劑量僅在幾小時內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)時間的輕度增加，與去氨加壓素在血漿中的半衰期一致【Br J Clin Pharmacol. 1996;42(3):379–385】。最大劑量很少超過0.2 mg口服或20 μg鼻內(nèi)給藥(兩次噴霧)，每天給藥兩次或三次(通常三次用于片劑，兩次用于鼻內(nèi)給藥)【Ann Intern Med. 1985;103(2):228–239】。為了增加鼻內(nèi)給藥的靈活性，可以指導患者使用鼻腔導管【Curr Ther Endocri-nol Metab. 1997;6:1–7】。非腸道給藥的去氨加壓素(2毫升小瓶，4 μg/mL)僅在非臥床患者并發(fā)疾病時需要。非腸道給藥的去氨加壓素在靜脈推注、肌肉內(nèi)或皮下給藥時產(chǎn)生幾乎相同的治療反應，非腸道給藥的效果是鼻內(nèi)給藥的5-20倍【Ann Intern Med. 1985;103(2):228–239】。已發(fā)表的研究報告顯示，女性和老年人中對去氨加壓素的抗利尿反應增加 低鈉血癥是去氨加壓素治療的常見并發(fā)癥。輕度低鈉血癥(血漿鈉131-134 mmol/L)發(fā)生在27%的完整渴感患者的門診血樣中，15%的血樣中血清鈉低于130 mmol/L【Eur J Endocrinol. 2015;172(3):243–250】。這反映人類為了娛樂或社交而飲用飲品的趨勢；由于去氨加壓素產(chǎn)生持續(xù)的抗利尿作用，因此通常在飲酒過程中出現(xiàn)的內(nèi)源性AVP的生理抑制不會出現(xiàn)，從而導致稀釋性低鈉血癥。由去氨加壓素引起的低鈉血癥嚴重到足以促使6%的患者入院【Eur J Endocrinol. 2015;172(3):243–250】。低鈉血癥在嬰兒中尤其嚴重，他們以液體配方奶粉或母乳的形式消耗大部分熱量，用去氨加壓素治療可導致不穩(wěn)定的血清鈉結(jié)果和癥狀性低鈉血癥的風險【J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(4):459–469】。 稀釋性低鈉血癥的風險可通過三種去氨加壓素給藥方案中的任何一種來降低:
在實踐中，個別患者對這些方法的選擇各不相同。 高鈉血癥在臥床病人中不常見，因為完整的渴感機制確保液體攝入足以滿足生理需求；只有1%的運動性血漿鈉濃度高于正常參考范圍。80在患有無渴感DI的患者中，運動性高鈉血癥更為常見，出現(xiàn)在高達20%的血樣中。 住院患者中的中樞性尿崩癥 盡管渴感正常的非臥床患者很少發(fā)生高鈉血癥，但在并發(fā)疾病期間的發(fā)生率要高得多，尤其是在患者嘔吐且無法吸收口服去氨加壓素的情況下。因此，當病人作為緊急情況入院時，必須密切注意液體平衡。如果患者出現(xiàn)嚴重的高鈉血癥性脫水，應考慮抗凝治療以防止血栓并發(fā)癥。同樣，如果患者正在靜脈輸液，需要定期評估電解質(zhì)，以確保不會出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，尤其是在使用低滲液體如葡萄糖溶液的情況下。在異?？矢械幕颊咧?，高鈉血癥和低鈉血癥都更為常見，更需要仔細監(jiān)測電解質(zhì)和體液平衡。 神經(jīng)外科患者的中樞性尿崩癥 垂體手術(shù)后由CDI引起的短暫多尿并不少見；對于較大的腫瘤如垂體腺瘤或顱咽管瘤進行廣泛手術(shù)后更為常見。診斷是通過排除其他可能性(如糖尿病和甘露醇治療)后出現(xiàn)典型的多尿、高鈉血癥和稀釋尿三聯(lián)征而作出的。有時手術(shù)后多尿是手術(shù)過程中水潴留的結(jié)果。在手術(shù)過程中血管加壓素被釋放，給藥液體被保留。當手術(shù)應激減輕時，血管加壓素水平下降，殘留的液體排出體外。如果試圖用進一步補液來匹配尿量，持續(xù)多尿可能會被誤認為尿崩癥。如果有疑問，應該停止補液，直到血清鈉輕度增加。如果尿量減少，血清鈉保持正常，多尿是由于生理滯留液的排泄。如果血清鈉開始升高，而尿滲透壓濃度仍較低，并且對服用去氨加壓素有陽性反應，則可以確定尿崩癥的診斷【Endocrinologist. 1991;1(3):180–186】。如果尿崩癥的持續(xù)時間非常短暫，可以接受簡單地用液體替代治療，胃腸外或口服。然而，大多數(shù)尿崩癥患者需要皮下、肌內(nèi)或靜脈注射去氨加壓素0.5-2μg。尿量將在1-2小時內(nèi)減少，持續(xù)時間為6-24小時。在使用去氨加壓素后，應注意不要過量給予低滲靜脈注射液，因為這種組合會導致嚴重的低鈉血癥【Dynamics. 2008;19(3):34–36】。由于垂體柄損傷總是有可能出現(xiàn)三相反應，因此推薦多尿再現(xiàn)后再決定使用去氨加壓素后續(xù)劑量【Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(1):213–234, x】。 創(chuàng)傷性腦損傷后急性尿崩癥的治療方法與垂體瘤手術(shù)后患者的治療方法相似；由于頭部受傷的患者更有可能昏迷或認知受損而不能依賴渴感，因此更有可能發(fā)生高鈉血癥。因為昏迷患者必須胃腸外給藥，定期監(jiān)測血清鈉濃度以檢查稀釋性低鈉血癥是很重要的。在前瞻性研究中，持續(xù)性尿崩癥已被證明是創(chuàng)傷性腦損傷后死亡結(jié)局的預測因素，這可能是因為它是顱內(nèi)壓升高和即將出現(xiàn)腦疝的表現(xiàn)【J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3229–3237】。 無渴感（adipsic）尿崩癥 渴感減弱和尿崩癥的結(jié)合導致了嚴重高鈉血癥的高風險。同樣，當用去氨加壓素治療時，他們有發(fā)生低鈉血癥風險。優(yōu)選細致的監(jiān)測方案，包括以固定劑量的去氨加壓素維持慢性抗利尿作用，聯(lián)合預先規(guī)定的液體攝入量【Am J Kidney Dis. 2008;51(5):851–859；ClinEndocrinol (Oxf). 1997;47(4):405–409】。每日體重可用于指導攝入，定期隨訪測定血清鈉對確保這些患者不會出現(xiàn)低鈉血癥水中毒或高鈉血癥反復脫水至關(guān)重要。據(jù)報道，無渴感尿崩癥患者在嚴重脫水時會出現(xiàn)血栓形成并發(fā)癥，在嚴重并發(fā)疾病時應進行預防性抗凝治療。盡管水平衡管理是內(nèi)分泌醫(yī)生的臨床優(yōu)先事項，但全面探討與無渴感DI相關(guān)的下丘腦并發(fā)癥是很重要的。睡眠呼吸暫?？蓪Τ掷m(xù)氣道正壓通氣(CPAP/ontinuouspositive airway pressure)或莫達非尼/modafinil治療產(chǎn)生反應，對相關(guān)下丘腦性肥胖的治療也很重要【Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(4):475–482】。這組患者死亡率高，需要非常小心處理。 妊娠期尿崩癥治療 去氨加壓素是治療妊娠期尿崩癥的唯一推薦方法。去氨加壓素具有賴氨酸加壓素或精氨酸加壓素的2%至25%的催產(chǎn)活性【N Engl J Med. 1976;294(10):507–511】，并且可以在對子宮中的催產(chǎn)素受體有最小刺激的情況下使用【Br Med J. 1973;3(5876):375–378】。去氨加壓素不會被妊娠的半胱氨酸氨肽酶(催產(chǎn)酶)破壞【Am J Physiol. 1993;264(2 Pt 2):F348–F353】，并且據(jù)報道對母親和孩子都是安全的。在分娩期間，患者可以保持足夠的口服攝入，因此繼續(xù)使用去氨加壓素是安全的。醫(yī)生在分娩過程中應謹慎使用過量的非腸道液體，因為這些患者（使用藥物）將不能排出液體，并可能出現(xiàn)水中毒和低鈉血癥。分娩后，血漿催產(chǎn)素酶降低，患者可以完全恢復，或在液體攝入和尿液排泄方面無癥狀。 腎性尿崩癥的治療 充足的水攝入是治療NDI的主要方法，因為從藥理學角度來看，逆轉(zhuǎn)腎臟對AVP的抵抗力是不可能的。腎源性尿崩癥對去氨加壓素治療沒有反應，但偶爾部分缺陷對高劑量去氨加壓素的反應有限。在先天性NDI，旨在減少癥狀性多尿的治療主要通過低鈉飲食和噻嗪類利尿劑誘導血漿容量收縮來解決。據(jù)推測，細胞外液體容積的收縮、腎小球濾過率的降低、近端腎小管鈉和水的重吸收以及向集合管輸送液體的減少，會導致尿量的減少【Nephrol Dial Transplant. 2000;15(12):1903–1905】。研究還表明，噻嗪類利尿劑可以獨立于加壓素而增加水通道蛋白2【J Am Soc Nephrol. 2004;15(11):2948–2950】。所有噻嗪類利尿劑似乎都具有類似的效果。鉀替代和/或聯(lián)合施用一種保鉀抗利尿激素可能是必要的，因為低鉀血癥會加重對AVP的腎抗性。噻嗪類藥物的作用可以通過同時服用非甾體抗炎藥來增強，但這種聯(lián)合用藥是腎毒性的，必須仔細監(jiān)測腎功能。據(jù)報道，胃腸道作用較小的選擇性環(huán)氧合酶2 (COX2)抑制劑可減少水分流失，但長期安全性尚無文獻記載【Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291(2):F257–F270】。 如果可能的話，應該通過停止侵害藥物來治療藥物引起的腎性尿崩癥。腎性尿崩癥的持續(xù)可通過氫氯噻嗪和阿米洛利治療。噻嗪類利尿劑產(chǎn)生的血漿容積收縮可減少鋰的排泄，并易導致鋰中毒。利尿劑阿米洛利阻斷集合管細胞腔膜中的鈉通道，并抑制鋰的再吸收，這是治療鋰誘導的腎性尿崩癥的獨特優(yōu)勢。在對鋰誘導的腎性尿崩癥的動物研究中，阿米洛利治療增加了水通道蛋白2和尿素轉(zhuǎn)運蛋白的水平。 研究報道了在NDI拯救突變受體的可能性。在常染色體顯性2型NDI中，錯誤折疊的受體蛋白被截留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的質(zhì)量控制系統(tǒng)中，但在某些情況下，缺陷涉及受體的轉(zhuǎn)運，如果受體到達細胞膜，它將對加壓素產(chǎn)生反應。據(jù)報道，V2受體拮抗劑(vaptans)可作為藥物伴侶，與錯誤折疊的受體結(jié)合，改變構(gòu)象使其成熟并轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜，在質(zhì)膜中加壓素(超出vaptans)會導致受體被激活。最近報道了非肽V2受體激動劑的類似拯救研究。這些激動劑與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的突變受體結(jié)合，使突變受體成熟。然后將被拯救的受體插入細胞膜，當被血管加壓素或去氨加壓素刺激時，產(chǎn)生足夠的cAMP以將水通道蛋白2從細胞質(zhì)移動到細胞膜，從而增強水轉(zhuǎn)運。作為伴侶的非肽拮抗劑是腎源性尿崩癥的潛在新療法，特別是在患有部分性疾病的患者中。推薦對所有NDI家族中的基因進行測序，因為要測序的基因的大小很小，并且因為信息有價值。在X連鎖疾病中，攜帶者女性可以與非攜帶者女性區(qū)分開來，因此可以知道哪個兄弟姐妹的孩子處于危險中，并且需要在出生時進行特殊觀察。新生兒的分子檢測將證實是否需要長期治療，以避免受影響兒童出現(xiàn)并發(fā)癥，并避免對未受影響兒童進行禁水或其他檢測。 原發(fā)性多飲的治療 原發(fā)性多飲的治療需要減少過多的液體攝入，最好以等級方式進行，以使患者能夠緩慢達到將尿量降低到多尿水平以下(50mL/kg體重)的攝入水平。減輕口腔干燥的措施(例如，冰片/ice chips、刺激唾液分泌的硬糖)是減少渴感的有效輔助手段。藥物治療已有嘗試，但沒有一致的成功證據(jù)。 尿崩癥與其他治療決策的關(guān)系 常規(guī)外科手術(shù) 所有尿崩癥病例面臨常規(guī)外科手術(shù)時，都應該有外科醫(yī)生、麻醉師和內(nèi)分泌醫(yī)生/腎病醫(yī)生的術(shù)前咨詢。對于大多數(shù)常規(guī)外科手術(shù)，患者在足夠長的時間內(nèi)不會失去知覺，因此除了給予常用劑量的去氨加壓素和在手術(shù)過程中仔細監(jiān)測液體以防止過度水合之外，不需要其他任何東西。如果患者正在口服去氨加壓素，并且是NPO，則可以在手術(shù)前給予胃腸外劑量。密切監(jiān)測血清鈉至關(guān)重要。在NDI，應該更加重視補液，以避免脫水和高鈉血癥【Surgeon. 2005;3(2):89–94】。 全垂體功能減退 同時患有尿崩癥和垂體前葉缺乏癥的患者有發(fā)生低鈉血癥的風險，因為皮質(zhì)醇缺乏與水排泄障礙有關(guān)。漏服氫化可的松劑量的患者易致氨加壓素誘導的低鈉血癥。 高滲性腦病 高滲性腦病在尿崩癥中并不常見，僅在無渴感患者或無意識且未接受足夠補液的患者中出現(xiàn)。尿崩癥以外的其他疾病是高鈉血癥性腦病更常見的原因。這種情況與腎或腸的低滲性液體流失有關(guān)，或者與不顯性流失有關(guān)；或者，它可能發(fā)生在使用含有高滲鈉的液體或高營養(yǎng)之后。高鈉血癥導致水從細胞中滲透出來和細胞脫水。研究表明，在大腦中，主要是多元醇、三甲胺和氨基酸在細胞內(nèi)生成，因此細胞收縮的程度小于基于高鈉血癥的程度。大腦中的水分損失發(fā)生在數(shù)分鐘內(nèi)，電解質(zhì)在幾小時內(nèi)進入大腦，但是有機滲透壓的增加發(fā)生在數(shù)天內(nèi)。當液體被替代時，細胞內(nèi)有機滲透壓的消散比細胞外液體滲透壓的減少更慢。這種不同步性增加了過度治療高鈉血癥，腦水腫和神經(jīng)系統(tǒng)狀況惡化的可能性。在神經(jīng)外科手術(shù)或顱腦損傷后出現(xiàn)的大多數(shù)尿崩癥病例中，將在幾小時內(nèi)做出診斷，并應立即開始治療。在高鈉血癥持續(xù)時間未知的情況下，高鈉血癥的糾正程度不應超過0.5 mEq/L/小時，以防止腦水腫和驚厥【N Engl J Med. 2000;342(20):1493–1499】。 五、抗利尿不當綜合征 垂體后葉加壓素的生理分泌通常受到滲透抑制，但如果此時血漿加壓素水平升高時，就會產(chǎn)生SIAD。臨床異常是體液滲透壓降低，所以SIAD的標志是低滲透壓。1957年對這種疾病的第一次鑒定時即發(fā)現(xiàn)這些變化，隨后的研究更完整的描繪了這種綜合征的基本特征。雖然最初被稱為抗利尿激素分泌不適當綜合征（the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），但是鑒于在這種疾病的一些患者中不能測量加壓素水平的升高，因此術(shù)語SIAD更合適。在討論SIAD特有的細節(jié)之前，有必要先回顧一下低滲和低鈉血癥。 低滲透壓和低鈉血癥病理生理 發(fā)生率 低滲透壓是住院患者遇到的最常見的液體和電解質(zhì)平衡障礙。低滲性疾病的發(fā)生率和患病率取決于所研究患者群體的性質(zhì)以及用于診斷低鈉血癥的實驗室方法和標準。大多數(shù)研究者已經(jīng)使用血清鈉濃度[Na+]來確定低滲透壓的臨床發(fā)生率。當?shù)外c血癥被定義為血清[Na+]低于135 mEq/L時，在急性和慢性住院患者的研究中觀察到的患病率高達15%至38%。然而，當僅包括血清[Na+]低于130-131mEq/L的患者時，發(fā)病率降低至1%至4%的范圍，這代表更合適的水平來定義這種疾病的臨床顯著病例的發(fā)生。即使使用這些更嚴格的標準，據(jù)報道，住院老年患者的發(fā)病率也可達7%-53%。盡管低鈉血癥和低滲血癥很常見，但大多數(shù)病例相對較輕，而且大多數(shù)是在住院期間獲得性的。然而，低鈉血癥在臨床上很重要，因為：
滲透壓、張力和血清[Na+] 如上所述，體液的滲透壓濃度可通過滲透壓調(diào)節(jié)的血管加壓素分泌和渴感（飲水）來維持在狹窄范圍內(nèi)。血漿滲透壓可以通過測量冰點下降或血漿蒸汽壓來直接測定?；蛘撸梢詮难獫{中三種主要溶質(zhì)的濃度間接計算: 在大多數(shù)情況下，直接測量和計算產(chǎn)生的結(jié)果可比較。然而，盡管這些方法中的任何一種都產(chǎn)生可用的總滲透壓，但這并不總是等同于效應性滲透壓，效應性滲透壓（effective osmolality,）通常被稱為血漿的“張力”。只有像鈉離子和氯離子這樣的溶質(zhì)是細胞膜不可滲透的，并且在細胞外液(extracellular fluid，ECF)空間內(nèi)保持相對分隔的，才是有效的溶質(zhì)，因為這些溶質(zhì)在細胞膜上產(chǎn)生滲透梯度，并調(diào)節(jié)細胞內(nèi)液(intracellular fluid，ICF)室和ECF室之間的水的滲透運動。容易滲透細胞膜的溶質(zhì)(如尿素、乙醇和甲醇)不是有效的溶質(zhì)。因此，只有血漿中有效溶質(zhì)的濃度才能用于確定是否存在臨床上顯著的高滲或低滲。 鈉及其伴隨的陰離子代表主要的有效血漿溶質(zhì)，因此低鈉血癥和低滲透壓通常是同義的。然而，在兩種情況下，低鈉血癥不能反映真正的低滲透壓。
低滲透壓的發(fā)病機制 水在ICF和ECF之間自由流動，因此這兩處液體的滲透壓濃度總是相等的。由于大部分身體溶質(zhì)由電解質(zhì)組成，即ECF中的可交換鈉離子(Na+)和ICF中的可交換鉀離子(K+)及其相關(guān)的陰離子，全身滲透壓(OSMT，total body osmolality)很大程度上是這些參數(shù)的函數(shù): 根據(jù)這個定義，血漿低滲濃度的存在表明在ECF中水相對于溶質(zhì)過量。這可能是由于身體水過量，導致剩余身體溶質(zhì)稀釋，或身體溶質(zhì)相對于身體水耗盡，可以是鈉離子或鉀離子。這種分類過于簡單，因為大多數(shù)低滲狀態(tài)都包含溶質(zhì)消耗和水分保持的重要成分。盡管如此，它在概念上有助于理解低滲性疾病的發(fā)病機制，并作為治療低滲性疾病的框架。 溶質(zhì)耗竭 ECF的任何重大喪失都可能導致人體溶質(zhì)耗盡。體液流失本身很少引起低滲透壓，因為排泄或分泌的體液相對于血漿通常是等滲或低滲的，因此傾向于增加血漿滲透壓。低滲透壓伴隨ECF喪失時，一般是通過飲水或輸注更多低滲溶液來替代體液損失的結(jié)果，從而稀釋剩余的身體溶質(zhì)。如果溶質(zhì)損失顯著，這些患者表現(xiàn)出容量減少的跡象(例如，愛迪生氏病危機)。然而，這類患者通常具有更具欺騙性的臨床表現(xiàn)，因為容量缺陷已被部分替代。此外，這些患者可能不會表現(xiàn)出細胞脫水的跡象或癥狀，因為滲透梯度會將水吸入到ICF中，而ICF對于溶質(zhì)耗盡的ECF來說是相對高滲的。因此，低血容量的臨床證據(jù)強烈支持溶質(zhì)耗竭是血漿低滲濃度的原因，但缺乏臨床明顯的低血容量并未完全消除這種可能性。雖然ECF溶質(zhì)損失是造成大多數(shù)衰竭引起的低滲透壓的原因，但由于滲透水從ICF轉(zhuǎn)移到ECF，ICF溶質(zhì)損失也可導致低滲透壓。這一機制導致了某些由利尿劑引起的低滲血癥，這些患者全身鉀離子的消耗經(jīng)常發(fā)生。 水潴留 盡管溶質(zhì)耗竭在一些患者中很重要，但大多數(shù)臨床上顯著的低滲透壓病例是由全身水分增加引起的，而非由細胞外溶質(zhì)的主要損失引起的。這可能是由于腎臟自由水排泄受損或自由水攝入過多造成的。前者是大多數(shù)低滲性疾病的原因，因為正常腎臟具有足夠的稀釋能力，允許每天排泄18-24L的游離水。在一些精神疾病患者中偶爾會出現(xiàn)這種量級的攝入量，但在大多數(shù)SIAD患者中不會出現(xiàn)，這些患者的液體攝入量平均為2-3L/天。因此，稀釋性低滲透壓濃度通常是腎游離水排泄異常的結(jié)果。根據(jù)游離水排泄的主要損傷是發(fā)生在腎單位的近端還是遠端，或者兩者都發(fā)生，可以將造成游離水排泄損傷的腎臟機制分為亞組。任何導致腎小球濾過率下降的疾病都會導致近端小管鈉離子和水的重吸收增加。結(jié)果，由于減少了向遠端腎單位輸送的管狀液體，排泄自由水的能力受到限制。在沒有顯著ECF液損失的情況下，導致腎小球濾過率降低的疾病主要是與有效動脈血容量降低(effective arterial blood volume，EABV)和繼發(fā)性醛固酮增多癥相關(guān)的水腫形成狀態(tài)。盡管這些疾病的特征是鈉離子和液體的近端重吸收增加，但水潴留也是由非滲透性壓力感受器介導的血漿血管加壓素水平的刺激增加引起的遠端重吸收增加引起的。游離水排泄的遠端腎單位損傷的特征是不能最大限度地稀釋管內(nèi)液體。這些疾病通常與加壓素分泌異常有關(guān)。正如脫水誘導的低滲性疾病通常包括游離水排泄的繼發(fā)性損害的重要組成部分一樣，大多數(shù)稀釋誘導的低滲性疾病也涉及顯著程度的繼發(fā)性溶質(zhì)耗竭。這將在后面的SIAD中描述。 有些稀釋性疾病不適合這兩種類型，特別是低鈉血癥，有時發(fā)生在長期攝入大量啤酒但很少進食的患者身上，稱為“啤酒狂（beerpotomania）”。即使攝入的液體量似乎不足以壓倒腎稀釋機制，游離水的排泄受到非常低的尿溶質(zhì)排泄的限制，從而導致水潴留和稀釋性低鈉血癥。 對低鈉血癥的適應:ICF和ECF容量調(diào)節(jié) 許多過去的研究表明，水潴留加上尿溶質(zhì)排泄的綜合效應不能充分解釋在患者中觀察到的血漿低滲濃度的程度。這一觀察導致了細胞溶質(zhì)失活理論（cellular inactivation of solute），該理論表明，隨著ECF滲透壓濃度的下降，水沿著滲透梯度進入細胞，從而導致細胞膨脹；在體積膨脹過程中的某個時刻，細胞理論上滲透“滅活”一些細胞內(nèi)溶質(zhì)作為防御機制，以防止細胞繼續(xù)膨脹，從而減輕對細胞功能和存活產(chǎn)生不利影響。這種效應會降低細胞內(nèi)滲透壓，使水從ICF移回ECF，從而進一步惡化稀釋引起的低滲透壓。盡管這一理論很有吸引力，但其有效性從未在人類或動物研究中得到?jīng)Q定性的證明。另一種理論是，通過擠兌細胞內(nèi)溶質(zhì)，例如鉀，在低滲條件下維持細胞體積。Yannet首次描述了通過電解質(zhì)喪失進行全腦體積調(diào)節(jié)，并且長期以來一直被認為是大腦能夠適應低鈉血癥并將腦水腫限制在亞致死水平的機制。認識到低分子量有機化合物(稱為有機滲透物質(zhì))也構(gòu)成多種細胞的重要滲透成分后，研究表明，這些化合物在腎臟和大腦組織中的高滲反應中積累，相反，在實驗動物和人類患者的低滲條件下，在容量調(diào)節(jié)過程中，除電解質(zhì)外，大腦還會損失有機滲透壓。這些損失發(fā)生得相對較快(大鼠在24-48小時內(nèi))，并且可以解釋低鈉血癥期間多達三分之一的腦溶質(zhì)喪失。來自腦細胞的電解質(zhì)和有機滲透物的這種協(xié)調(diào)損失允許在慢性低鈉血癥期間有效調(diào)節(jié)腦容量。 盡管最近關(guān)于低鈉血癥時容量調(diào)節(jié)的研究集中在大腦，但所有細胞都通過不同程度的電解質(zhì)和有機溶質(zhì)的細胞喪失來調(diào)節(jié)容量。然而，容積調(diào)節(jié)過程不限于細胞。在大多數(shù)由刺激抗利尿和水潴留引起的低鈉血癥病例中，鈉排泄也調(diào)節(jié)ECF和血管內(nèi)空間的容積。實驗和臨床觀察都與通過二次溶質(zhì)損失的ECF體積調(diào)節(jié)相一致。
圖5 在適應低鈉血癥的不同時間， 全身液體隔室容積的潛在變化示意圖
低鈉低滲血癥的鑒別診斷 事實上，引起低滲透壓可有多種疾病，并且許多疾病涉及不止一種病理機制，因此，在低滲低鈉最初出現(xiàn)時并不總是可能進行明確的診斷。盡管如此，基于ECF容積狀態(tài)和尿鈉濃度的臨床參數(shù)的方法，通常允許對初始治療和進一步評估的適當決策進行充分分類。 細胞外液體積減少 低鈉低滲且臨床上可檢測到的低血容量多數(shù)意味著著全身溶質(zhì)耗盡。如出現(xiàn)低尿[Na+]表明非腎臟原因和適當?shù)哪I反應。尿液中[鈉離子]含量高表明溶質(zhì)耗竭更可能為腎臟原因。噻嗪類利尿劑治療是腎臟溶質(zhì)丟失的最常見原因，尤其是在老年人中，但也必須考慮到由于腎上腺功能不全或鹽皮質(zhì)激素抵抗導致的鹽皮質(zhì)激素缺乏，以及(不常見的)鹽耗性腎病(如多囊腎病、間質(zhì)性腎炎或化療)導致的腎臟溶質(zhì)丟失。 細胞外液體積增加 臨床上如同時檢測到的高容量血癥總是意味著全身鈉離子過量。在這些患者中，低滲透壓是由于水排泄率顯著降低(有時水攝入率增加)而導致的全身水膨脹程度更甚。水排泄的損害是繼發(fā)于EABV的減少，其通過刺激血管加壓素的分泌，不僅在近端腎單位中，而且在遠端和集合小管中增加了腎小球濾液的重吸收。由于可繼發(fā)性醛固酮增多癥，這些患者通常尿[鈉]水平較低。然而，在某些情況下，如果同時進行利尿治療、溶質(zhì)利尿(例如糖尿病患者的糖尿)，或者在成功治療基礎疾病(例如充血性心力衰竭患者的心輸出量改善)后，尿[鈉離子]可能升高。 正常細胞外液量 許多不同的低滲性疾病伴有正常血容量，測量尿[鈉離子]是特別重要的第一步。高尿[鈉離子]通常意味著遠端介導的稀釋誘導的低滲性，如SIAD。然而，糖皮質(zhì)激素缺乏癥也可非常接近SIAD癥的表現(xiàn)，以至于這兩種疾病在水平衡方面通常無法區(qū)分。使用利尿劑引起的低鈉血癥也可以在沒有臨床明顯低血容量的情況下出現(xiàn)，并且尿[Na+]通常會升高。低尿[Na+]表明由ECF損耗引起的低滲透壓，隨后用水或其他低滲液體進行容積補充（替代置換）。溶質(zhì)丟失通常不是永久性的，但一個重要的例外是近期利尿劑治療的停止，因為在停藥后12至24小時內(nèi)，尿[鈉離子]可降至低值。在SIAD的恢復期也可以看到低尿[Na+]。 SIAD病因、病理生理 SIAD是正常血容量性低滲的最常見原因，也是臨床實踐中遇到的所有病因中低滲的單一最常見原因，在所有低滲患者中患病率為20%-40%。Schwartz和Bartter（Bartter綜合征因其命名）在1967提出了SIAD的臨床診斷標準，目前基本沿用（Am J Med. 1967;42(5):790–806.）： 其他幾個標準條件支持診斷SIAD，但不是的必要條件。容量擴張和血管加壓素作用于腎臟中的V1受體增加了尿酸的清除，因此SIAD發(fā)現(xiàn)了低尿酸血癥。當患者出現(xiàn)低鈉血癥時，尿酸值通常小于4 mg/dL(< 0.24 mmol/L)。當對血容量正常的患者出現(xiàn)中度低滲透壓的病因存在不確定性時，水負荷試驗是有價值的，但如果血漿滲透壓已經(jīng)低于275 mOsm/kg H2O，則該試驗不會增加有用的信息。不能正常排泄標準水負荷(正常排泄定義為在4小時內(nèi)累積的尿排出量至少為給與水負荷的90%，并且尿滲透壓濃度被抑制到< 100 mOsm/kg H2O)證實游離水排泄存在潛在缺陷。然而，在幾乎所有引起低滲透壓的疾病中，無論是稀釋性的還是消耗性的，由于游離水排泄的繼發(fā)性損害，水排泄都是異常的。兩個例外是原發(fā)性多飲（primary polydipsia，原發(fā)性煩渴）和SIAD的重置滲透壓穩(wěn)態(tài)變體，原發(fā)性多飲的低滲透壓少數(shù)可僅繼發(fā)于過量的水攝入，SIAD的重置滲透壓穩(wěn)態(tài)變體中一旦血漿滲透壓低于血管加壓素分泌的新設定點，水負荷的正常排泄可以發(fā)生。 另一個支持標準是血漿加壓素水平相對于血漿滲透壓的不適當升高。然而，有幾個因素限制了加壓素測量在SIAD診斷中的應用。 圖6 抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)患者 血漿精氨酸加壓素(AVP)水平作為血漿滲透壓的函數(shù)
SIAD病因?qū)W 雖然與SIAD相關(guān)的疾病很多(表2)，但它們可以分為幾個主要的病因組。 表2 抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH） 的常見原因 腫瘤
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病
藥物相關(guān)
肺部病變
其他原因
腫瘤 SIAD最常見的關(guān)聯(lián)是腫瘤。許多不同類型的腫瘤都與SIAD病有關(guān)，而且自從1957年首次描述這種疾病以來，支氣管肺癌一直與SIAD病有著獨特的聯(lián)系。在幾乎所有的病例中，引起這種綜合征的支氣管癌都是小細胞型的。已有報道低鈉血癥的發(fā)生率高達所有小細胞癌患者的11%，或侵犯范圍更廣泛者更高達33%。肺小細胞癌的高發(fā)病率使得對所有表現(xiàn)為不明原因的SIAD成年患者進行徹底和積極的檢查檢驗以發(fā)現(xiàn)可能的肺腫瘤成為必要。頭頸部癌癥是另一組與SIAD發(fā)病率相對較高相關(guān)的惡性腫瘤，其中一些腫瘤已明確顯示合成了血管加壓素。一家大型癌癥醫(yī)院的報告顯示，所有惡性腫瘤的低鈉血癥發(fā)病率為3.7%，其中約三分之一是由SIAD引起的。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 大量不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與SIAD相關(guān)，但沒有一個共同的特征將它們聯(lián)系起來。考慮到相關(guān)神經(jīng)解剖學，這并不奇怪。大細胞加壓素神經(jīng)元從位于下丘腦前部的滲透感受細胞接收興奮性輸入，但也是腦干心血管調(diào)節(jié)和嘔吐中樞的主要神經(jīng)支配分布。盡管這些途徑的各種成分尚未完全闡明，但其中許多似乎具有抑制性和興奮性成分。因此，任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有可能通過刺激性病灶非特異性地刺激這些通路，或者通過破壞這些通路從而降低抑制水平，導致加壓素高分泌。 藥物 藥物誘發(fā)的低鈉血癥是低滲透壓的常見原因。表2列出了一些與SIAD相關(guān)的藥物，但仍有新藥物被發(fā)現(xiàn)與此有關(guān)。藥物作用可刺激加壓素的分泌，激活腎V2受體，或增強加壓素的抗利尿作用。并不是所有的藥物作用都被完全闡明，許多似乎是通過多種機制的結(jié)合來發(fā)揮作用的。一類特別有趣和臨床上重要的藥物是選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等)。曾有報道，服用該類藥物的低鈉血癥幾乎只發(fā)生在老年人中，發(fā)生率高達22%至28%，單在更大的病例系列中，發(fā)生率接近1/200。最近有報道稱，使用3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺“搖-頭-丸（“ecstasy）”引起的嚴重致死性低鈉血癥也可能與類似的效應有關(guān)，該藥物具有顯著的血清素能活性。 肺部疾病 多種肺部疾病與該綜合征相關(guān)，但除了肺結(jié)核、急性肺炎和晚期慢性阻塞性肺疾病外，低滲血癥的發(fā)生只是偶爾出現(xiàn)。缺氧刺激動物加壓素的分泌，但在人類中，高碳酸血癥與異常水潴留更相關(guān)。加壓素升高可能僅限于住院的最初幾天，此時呼吸衰竭最為明顯。因此，在SIAD非腫瘤性肺病中，肺部疾病常明顯伴有嚴重的呼吸困難或廣泛的放射學上明顯的浸潤，并且不適當?shù)目估蛲ǔ⑾抻诤粑ソ唠A段。機械通氣可通過靜脈回流減少導致加壓素分泌不當，進而導致SIAD。 其他原因 在獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或艾滋病相關(guān)綜合征(AIDS-related complex，ARC)和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中，據(jù)報道成人和兒童的低鈉血癥高達30%至38%。盡管有許多潛在的病因，包括脫水、腎上腺功能不全和肺炎，但12%至68%的發(fā)展為低鈉血癥的艾滋病患者似乎符合SIAD的診斷標準。并且不出所料，用于治療這些患者的一些藥物可能通過直接的腎小管毒性或通過誘導SIAD引起低鈉血癥。 老年患者常沒有任何明顯的潛在病因發(fā)展為SIAD，如前所述，老年患者低鈉血癥的高發(fā)生率表明正常的衰老過程可能伴有水平衡調(diào)節(jié)和血管加壓素分泌的異常。這種效應可能是藥物引起的低鈉血癥在老年患者中更為常見的原因。在符合SIAD標準的連續(xù)50名老年患者病例系列中，盡管經(jīng)過嚴格評估，仍有60%為特發(fā)性，這使作者得出結(jié)論:如果常規(guī)病史、體格檢查和實驗室評估未能提示潛在的病因，則這些老年患者不需要進行深入的診斷程序。 SIAD病理生理學 加壓素分泌的來源 加壓素的血漿水平升高可大致分為加壓素的副腫瘤性(“異位”)分泌或垂體加壓素的高分泌相關(guān)。有大量累積證據(jù)表明，腫瘤組織實際上可以合成血管加壓素，但不能確定是否所有與SIAD相關(guān)的腫瘤都可以合成血管加壓素，因為只有大約一半的小細胞癌被發(fā)現(xiàn)含有血管加壓素的免疫反應性，并且表10.2中所列的許多腫瘤沒有經(jīng)過仔細研究。 垂體后葉加壓素分泌--不適當還是適當 在大多數(shù)SIAD病例中，垂體后葉分泌加壓素。90%以上的低鈉血癥病例也是如此，包括低血容量和高血容量低鈉血癥的患者。這就提出了什么構(gòu)成加壓素“不適當”分泌的問題。對低血容量刺激反應的加壓素分泌顯然在生理學上是“適當?shù)摹保钱斔鼘е掳Y狀性低鈉血癥時，它可能被認為不適合ECF滲透壓濃度。盡管存在這些語義上的難題，SIAD的診斷仍應基于最初的施瓦茨-巴特（Schwartz和Bartter）標準，并明確排除導致已知自由水排泄障礙的其他臨床病癥，即使這些病癥是由血管加壓素分泌的繼發(fā)性非滲透性生理刺激介導的。如果不保持這些區(qū)別(盡管有些可能是有爭議的)，SIAD的定義就變得過于寬泛，無法保留任何實際的臨床效用。 加壓素分泌模式 SIAD患者中，進行的由高滲鹽水給藥產(chǎn)生的血漿滲透壓分級增加期間的血漿加壓素水平的研究，已經(jīng)確定了四種分泌模式:
在沒有可測量的血管加壓素分泌的情況下發(fā)生的SIAD病的模式尚不清楚，但是有報道一個此類患者對血管加壓素V2受體拮抗劑有陽性反應，表明這可能代表對低循環(huán)水平的血管加壓素的腎敏感性增加。令人驚訝的是，在這些血管加壓素的分泌模式和SIAD的各種病因之間沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。最近對低鈉血癥伴血漿血管加壓素水平不可測量的兒科患者的研究，發(fā)現(xiàn)血管加壓素V2受體的激活突變是導致SIAD的原因不適當?shù)目估颉Ｒ虼朔Q這些病例為不適當抗利尿的腎原性綜合征（nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis）更為恰當，SIAD僅適用于那些檢測的血漿加壓素水平確實不適當?shù)牟±?。盡管在普通人群中抗利尿激素分泌不當?shù)哪I原性綜合征的發(fā)生率尚不清楚，但對這種突變的比利時家系的描述表明，它可以在以后的生活中出現(xiàn)，也可以在兒童期出現(xiàn)。 鈉尿癥對SIAD低鈉血癥的貢獻 自從施瓦茨和巴特爾研究最初的病例以來，腎鈉排泄增加一直是SIAD病的主要表現(xiàn)之一，事實上，這后來成為診斷的必須因素。甚至在疾病描述之前，Leaf和他的同事就明確地證明了伴隨抗利尿激素給藥的鈉排泄不是由于血管加壓素本身，而是由于水潴留產(chǎn)生的體積膨脹。盡管在SIAD患者的低鈉血癥發(fā)生過程中出現(xiàn)了負鈉平衡，但最終尿鈉排泄僅僅反映每日鈉攝入。因此，術(shù)語腎鈉消耗（sodiumwasting）用于描述盡管低鈉血癥而尿鈉持續(xù)排泄，但實際上有一種新的穩(wěn)定狀態(tài)，患者處于新的中性鈉平衡中。對狗和大鼠長期抗利尿誘導的低鈉血癥的研究表明，大部分低鈉血癥可歸因于繼發(fā)性鈉離子丟失，而不是水潴留，但鈉排泄實際上并沒有使低鈉血癥惡化；相反，它允許ECF容量調(diào)節(jié)。SIAD患者的繼發(fā)性鈉尿癥可能解釋了使用示蹤劑稀釋技術(shù)找不到血漿或ECF容量擴張的原因(見圖5)。 腦性鹽耗（Cerebral Salt Wasting，CSW） 低鈉血癥的發(fā)生程度主要是由于原發(fā)性鈉尿過多引起的，這是有爭議的。腦性鹽耗綜合征(CSWS)是由Peters及其同事在1950年提出，作為對有時伴隨顱內(nèi)疾病的鈉排泄和低鈉血癥的一種解釋，特別是蛛網(wǎng)膜下腔出血，其中多達三分之一的患者經(jīng)常出現(xiàn)低鈉血癥。在1957年對SIAD的描述之后，這些患者通常被認為是繼發(fā)于加壓素分泌過多的低鈉血癥，并伴有繼發(fā)性鈉尿癥。然而，在過去十年中，臨床和實驗數(shù)據(jù)表明，一些蛛網(wǎng)膜下腔出血和其他顱內(nèi)疾病患者確實具有導致容量收縮的原發(fā)性鈉尿癥，而不是SIAD，并且血漿加壓素水平的升高在生理學上可能與體積收縮的程度相適應。關(guān)于利鈉的潛在機制，在許多蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，血漿和腦脊液的心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide）水平均升高，并且已發(fā)現(xiàn)與顱內(nèi)疾病患者的低鈉血癥存在不同程度的相關(guān)性。然而，有明確記錄的SIAD也經(jīng)常與血漿心房利鈉肽水平升高相關(guān)，因此這一發(fā)現(xiàn)不能證明因果關(guān)系。在由鈉離子消耗引起的其他低鈉血癥(如addison病)和利尿劑誘導的低鈉血癥中，鹽水輸注可通過關(guān)閉繼發(fā)性血管加壓素分泌來恢復正常的ECF容積和血漿張力。然而，在蛛網(wǎng)膜下腔出血中，足以維持血漿容量的大量等滲鹽水并沒有改變低鈉血癥的發(fā)生率。 將CSWS與SIAD進行鑒別時，有證據(jù)證明CSWS的原發(fā)性疾病--鹽耗--產(chǎn)生細胞外液容積減少。只有少數(shù)病例報告了創(chuàng)傷性腦損傷或神經(jīng)外科手術(shù)后的患者，在醫(yī)院被觀察時出現(xiàn)大量利尿和排鈉的急性發(fā)作，有明顯的證據(jù)表明體重減輕、中心靜脈壓降低、血尿素氮(BUN)增加或血細胞比容增加導致容積收縮。這些病例大多發(fā)生在兒童中，對用正?；蚋邼B鹽水替代治療有反應，但也提倡同時用氟氫可的松治療。然而，最近對100例連續(xù)的急性非創(chuàng)傷性動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血成年患者的研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥的原因可歸因于SIAD的比例為 71.4%，歸因于急性糖皮質(zhì)激素缺乏的比例為8.2%，其余病例是由于靜脈輸液不當或低血容量所致。最重要的是，其中沒有發(fā)現(xiàn)符合歷史公認的CSWS診斷標準的病例。這表明CSWS是顱內(nèi)疾病時低鈉血癥的一個極其罕見的原因。 腎臟抗利尿逃避 除了排泄?jié)B透壓使容量恢復正常外，腎內(nèi)的適應還允許排泄更多的水。在SIAD，血管加壓素的慢性刺激導致水通道蛋白2含量顯著增加，并插入收集管主細胞膜，這增加了水滯留的效率并加重了病理。然而，誘導的容積膨脹和低張力作用于收集管的管狀細胞，從而顯著降低水通道蛋白2的含量和作用，因此盡管有高的血管加壓素水平，也降低了再吸收的水量。實驗研究表明，這可能是由于腎中血管加壓素V2受體表達下調(diào)所致。因此，這種腎“逃逸”代表了另一種(除了鈉排泄外)適應性變化，即盡管血清鈉濃度較低，但持續(xù)SIAD病患者仍可進入鈉離子和水平衡的新穩(wěn)定狀態(tài)。 低滲癥狀、并發(fā)癥和死亡率 不管低滲透壓的病因如何，大多數(shù)臨床表現(xiàn)是相似的。非神經(jīng)癥狀相對不常見，但據(jù)報道有許多橫紋肌溶解的病例可能繼發(fā)于滲透誘發(fā)的肌肉纖維腫脹。低滲透壓主要與廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有關(guān)，從輕度非特異性癥狀(如頭痛、惡心)到更嚴重的疾病(如定向障礙、意識模糊、意識模糊、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和癲癇發(fā)作)。這種復合神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被稱為“低鈉血癥性腦病（hyponatremic encephalopathy）”，主要反映了由于有效血漿滲透壓降低，滲透水轉(zhuǎn)移到腦中而導致的腦水腫。在血清[Na+]低于125 mmol/L之前，通常不會出現(xiàn)明顯的神經(jīng)癥狀，癥狀嚴重程度與低滲濃度的程度大致相關(guān)，但個體差異顯著，對于任何一個患者，出現(xiàn)癥狀時血清[Na+]水平無法預測。血清[Na+]的下降速率與并發(fā)癥發(fā)生和死亡率的相關(guān)性通常比實際下降幅度更強。這是由于容積適應過程需要一定的時間來完成，血清[Na+]的下降越快，在大腦能夠調(diào)節(jié)容積之前，腦水腫積累得越多。因此，與慢性低鈉血癥患者相比，急性低鈉血癥患者的神經(jīng)癥狀發(fā)生率高得多，死亡率也高得多。例如，由于低鈉血癥腦病導致的最引人注目的死亡病例通常是在術(shù)后患者中報告的，在這些患者中，低鈉血癥由于靜脈輸注低滲液體而迅速發(fā)生。在這種情況下，惡心和嘔吐作為顱內(nèi)壓升高的潛在早期跡象經(jīng)常被忽略?；加胁幻髟虬d癇發(fā)作的危重患者也應立即評估是否存在可能的低鈉血癥，因為多達三分之一的此類患者的血清[Na+]低于125 mEq/L，這可以是癲癇發(fā)作活動的原因。潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂(如缺氧、酸中毒、高鈣血癥)可提高出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時的血漿滲透壓水平。 在最嚴重的低鈉血癥性腦病病例中，死亡是由小腦幕腦疝和腦干受壓后的呼吸衰竭引起的。嚴重術(shù)后低鈉血癥腦病患者四分之一表現(xiàn)為高碳酸血癥性呼吸衰竭，這是腦干受壓的預期結(jié)果，但四分之三的患者有肺水腫作為缺氧的明顯原因。馬拉松比賽后急性低鈉血癥的研究表明缺氧和肺水腫/腦水腫有關(guān)。這些結(jié)果表明，即使在腦干受壓和小腦幕突出之前，非心原性肺水腫引起的缺氧也可能是腦水腫發(fā)展的早期征象。臨床研究表明，在低鈉血癥期間，尤其是在急性術(shù)后環(huán)境中，月經(jīng)婦女和幼兒可能特別容易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和死亡。然而，其他研究未能證實這些發(fā)現(xiàn)。 盡管一些研究表明，低鈉血癥是嚴重潛在疾病和不良預后的指標，而不是這些患者死亡率增加的原因，但對一些患者已糾正其低鈉血癥的研究進行的薈萃分析表明，與低鈉血癥仍未糾正的患者相比，糾正組患者血清[Na+]濃度改善與死亡率降低50%相關(guān)，表明低鈉血癥實際上可能與死亡率增加有因果關(guān)系。最近的研究進一步表明，即使是輕度低鈉血癥也是各種疾病死亡率較高的獨立預測因素，包括急性ST段抬高型心肌梗死、心力衰竭、和肝病。對來自一家波士頓醫(yī)院的超過55,000份電子健康記錄的大規(guī)模研究表明，低鈉血癥與住院死亡率之間的關(guān)聯(lián)在所有低鈉血癥水平中都是顯著的，甚至開始于正常范圍的較低部分的血清[Na+]水平。這些發(fā)現(xiàn)在對5年期間住院的249,000名丹麥患者的研究中也得到了證實，該研究表明與所有低鈉血癥水平（包括130-134.9 mmol / L范圍）相關(guān)的30天和1年死亡率增加，這一Cerner Health Facts數(shù)據(jù)庫記錄了230萬住院患者。與慢性低鈉血癥相關(guān)的死亡率研究較少，但鹿特丹縱向衰老研究（Rotterdam Longitudinal AgingStudy）的結(jié)果顯示，在12年的觀察期內(nèi)，老年低鈉血癥患者的存活率顯著降低。 一旦大腦通過溶質(zhì)丟失來調(diào)節(jié)容量，從而減少腦水腫，神經(jīng)癥狀可不明顯，甚至可能實際上不存在。這解釋了為什么即使（慢性）低鈉血癥水平嚴重，患者也可相對無癥狀的相當普遍的發(fā)現(xiàn)。盡管有這種強有力的適應過程，慢性低鈉血癥經(jīng)常與神經(jīng)認知癥狀有關(guān)，但在本質(zhì)上更溫和和更輕微，例如頭痛、惡心、情緒障礙、抑郁、注意力難以集中、反應時間減慢、步態(tài)不穩(wěn)定、跌倒增加、意識混亂和定向障礙。即使在通過正常神經(jīng)檢查被判定為“無癥狀”的患者中，累積的證據(jù)表明可能有已存在慢性低鈉血癥導致的未發(fā)現(xiàn)的不良反應。一項研究中，16名繼發(fā)于SIAD的低鈉血癥患者，血鈉124-130mmol/L范圍內(nèi)，表現(xiàn)出明顯的步態(tài)不穩(wěn)，在將低鈉血癥校正至正常范圍后，步態(tài)不穩(wěn)恢復正常。一項對122名比利時患者進行的研究說明了步態(tài)不穩(wěn)的功能意義，這些患者具有不同程度的低鈉血癥，在急診就診時均被判定為無癥狀。將這些患者與244名在同一時期內(nèi)出現(xiàn)在急診室的性別匹配、疾病匹配的對照組進行比較。研究人員發(fā)現(xiàn)，21%的低鈉血癥患者是因為近期的跌倒才來到急診室的，而對照組只有5%；這種差異是非常顯著的，并且在多變量調(diào)整后仍然如此。在一項對美國醫(yī)院老年創(chuàng)傷病房3年期間的入院情況的研究中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果；當分析因跌倒而入院的患者(n = 1841)與跌倒相關(guān)的危險因素時，血清[Na+]低于135 mmol/L的比值比為1.81 (p <0.001)，高于除年齡超過85歲以外的所有其他危險因素。因此，這些研究清楚地記錄了所謂無癥狀低鈉血癥患者跌倒發(fā)生率的增加。最近在實驗動物和人類研究表明，與低鈉血癥相關(guān)的神經(jīng)傳導減少是步態(tài)障礙的潛在原因。 多項獨立的國際研究表明步態(tài)不穩(wěn)和跌倒數(shù)據(jù)具有臨床意義，即低鈉血癥患者骨折率增加。其他研究表明，低鈉血癥與實驗動物的骨質(zhì)流失增加有關(guān)，而第三次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES III）數(shù)據(jù)庫表明，年齡小于50歲的人群中，低鈉血癥與股骨頸骨質(zhì)疏松的幾率顯著增加有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)已被多項流行病學研究證實，這些研究表明人類受試者的骨密度降低。在迄今為止最大的流行病學分析(290萬份獨立的電子健康記錄)中，低鈉血癥的骨質(zhì)疏松癥和骨折的優(yōu)勢比OR(分別為3.99和3.05)明顯高于與骨丟失和骨折風險增加相關(guān)的任何其他疾病或藥物。特別值得注意的是，在有慢性持續(xù)性低鈉血癥的患者中，骨質(zhì)疏松癥和骨折的比值比RR最高，表明低鈉血癥的持續(xù)時間是骨病和骨折的一個重要危險因素。這些發(fā)現(xiàn)也得到了隨后阿根廷髖部骨折臨床研究的支持。 最近對美國5435名65歲以上的社區(qū)居民進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥與該人群中較大的認知障礙和認知下降獨立相關(guān)，對臺灣4900名低鈉血癥患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與匹配的對照組相比，低鈉血癥患者發(fā)生癡呆的風險比（RR）高2.36倍，對于較嚴重的低鈉血癥患者，風險比增加到4.29。因此，慢性低鈉血癥的主要臨床意義可能在于老年人群中與跌倒、骨折、神經(jīng)認知障礙和癡呆相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的增加，以及其他尚未在人類中研究的潛在不良影響。 SIAD和其他低滲性疾病治療 總體原則 嚴重癥狀性低鈉血癥患者低鈉血癥的糾正與神經(jīng)系統(tǒng)預后顯著改善相關(guān)。在一項對出現(xiàn)嚴重神經(jīng)癥狀且血清[Na+]低于125 mmol/L的患者的回顧性研究中，使用等滲或高滲鹽水的及時治療可使血鈉的糾正在幾天內(nèi)達到20 mEq/L的范圍，并且?guī)缀跛胁±纳窠?jīng)功能都得到恢復；相比之下，在僅接受液體限制（限水）的患者中，在研究期間幾乎沒有糾正(72小時內(nèi)低于5 mmol/L)，且神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局更差，其中大多數(shù)患者要么死亡，要么進入持續(xù)植物狀態(tài)（Arch Intern Med. 1986;146(7):1295–1296.）?；诖撕皖愃频幕仡櫺苑治?，及時治療迅速增加血清[Na+]代表對出現(xiàn)嚴重低鈉血癥癥狀的患者的治療標準。 腦疝是低鈉血癥最嚴重的并發(fā)癥，幾乎僅見于急性(通常< 24小時)低鈉血癥患者或顱內(nèi)病變患者。在術(shù)后患者和與馬拉松跑、精神病或使用“Yao-Tou-W”(3，4-亞甲二氧基-N-甲基苯丙胺)相關(guān)的自誘導水中毒患者中，可出現(xiàn)非特異性癥狀如頭痛、惡心和嘔吐或意識模糊可迅速發(fā)展為癲癇、呼吸停止，以及最終死亡或永久性植物人狀態(tài)作為腦水腫的并發(fā)癥。非心源性肺水腫和/或通氣不足引起的缺氧可加劇由低血清[Na+]引起的腦腫脹。盡管通常是自限性的，但低鈉血癥性癲癇發(fā)作可能對抗驚厥藥無效。 如前所述，慢性低鈉血癥的癥狀要少得多，這是大腦容量調(diào)節(jié)過程的結(jié)果。由于這一適應過程的出現(xiàn)，慢性低鈉血癥可以說是臨床醫(yī)生不太關(guān)心的一種情況，這種觀點因許多此類患者普遍使用無癥狀低鈉血癥（asymptomatic hyponatremia）這一描述而得到加強。然而，正如所討論的，很明顯許多這樣的病人經(jīng)常有神經(jīng)癥狀，雖然在本質(zhì)上更溫和和更輕微。因此，所有表現(xiàn)出任何可能與低鈉血癥相關(guān)的神經(jīng)癥狀的低鈉血癥患者都應被視為低鈉血癥的候選治療對象，而不管低鈉血癥的慢性程度或血清[Na+]水平。即使無癥狀性低鈉血癥也需要有效治療的另一個原因是，防止在治療基礎疾病(例如，通過胃腸外營養(yǎng)增加液體給藥，用利尿劑治療心力衰竭)期間血清[Na+]降低到更有癥狀和更危險的水平。 低鈉血癥的治療 低鈉血癥的常規(guī)管理策略包括從鹽水輸注、液體限制，到調(diào)整液體平衡的藥物措施。盡管治療低鈉血癥的方法很多，但有些方法并不適合治療癥狀性低鈉血癥，因為其作用太慢或不一致，對住院患者無效(例如，去甲環(huán)素、鹽皮質(zhì)激素)。治療方案應始終考慮包括對任何治療的獲益和潛在毒性的評估，并且必須針對每個患者進行個體化。對于所有治療，應仔細注意血清[Na+]校正目標和限度的建議，以降低滲透性脫髓鞘綜合征(ODS)風險(圖7)。還需注意，有時簡單地停止與引起低鈉血癥相關(guān)的藥物治療就足以糾正低血清[Na+]。 圖7 基于導致ODS（滲透性脫髓鞘綜合征，osmotic demyelination syndrome）風險，推薦的血鈉變化目標和限制，以及對于血鈉低于120mmol/L的患者，在最初24小時血鈉校正速度超過推薦限值，則推薦重新降低血鈉濃度([Na+])至目標限值。
高滲鹽水 出現(xiàn)嚴重神經(jīng)癥狀的急性低鈉血癥威脅生命，應立即用高滲溶液治療，通常為3%氯化鈉([Na+] = 513 mmol/L)，因為這是快速升高血清[Na+]的最可靠方法。住院病人通常使用高滲氯化鈉持續(xù)輸注。有各種公式來協(xié)助計算高滲溶液的初始輸注速率，但到目前為止還沒有關(guān)于3%氯化鈉的最佳輸注速率的共識。估計初始3%氯化鈉輸注速率的最簡單方法之一可利用以下關(guān)系式: 比如70kg的患者，短期期望每小時升高鈉濃度為1mEq/L，則每小時3%的NaCl輸注速率估計為70 ml/hr 該按照該算式方法可能達不到期望的校正率，但在此基礎上增加監(jiān)測血清[Na+]頻率，將可以作為依據(jù)供臨床醫(yī)生增加或減少校正率，這一點，類似于使用血糖檢測來指導胰島素滴注的輸注速率。根據(jù)個別醫(yī)院的政策，高滲溶液的給藥可能需要特殊考慮(例如，ICU由高級顧問醫(yī)師（Consultant）簽字)，每個臨床醫(yī)生需要考慮這些因素以優(yōu)化患者診治。使用高滲鹽水的一個障礙是用于慢性輸注時經(jīng)常需要中心靜脈導管，這一障礙似乎被夸大且沒有根據(jù)。最近的一項研究表明，使用3%氯化鈉注射液進行外周輸注的并發(fā)癥發(fā)生率較低(6%滲液和3%血栓性靜脈炎)，并得出結(jié)論，外周輸注3%氯化鈉注射液發(fā)生輕微非肢體或危及生命并發(fā)癥的風險是較低的。 對于更緊急的情況，另一種選擇是給予100ml的3%氯化鈉注射液，如果在30分鐘內(nèi)沒有臨床改善，則重復兩次，這是為制定預防和治療運動引起的低鈉血癥的指南而組織的一次共識會議所推薦的【Hew-Butler T, Ayus JC, Kipps C, et al. Statement of theSec-ond International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus DevelopmentConference, New Zealand, 2007. Clin J Sport Med. 2008;18(2):111–121】，并且被幾個專家小組作為一般建議而采納【Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practiceguide-line on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol DialTransplant. 2014;29(suppl 2):i1–i39；Verbalis JG,Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evalu-ation, and treatment ofhyponatremia: expert panel recommenda-tions. Am J Med. 2013;126(10 suppl1):S1–S42】。靜脈注射這一量的高滲鹽水使血清[Na+]平均升高2-4 mmol/L，該值遠低于10-12 mmol/L/24小時或8 mmol/L/24小時，該切點是ODS風險增加的人群的推薦最大日變化率(血清[Na+]] ≤105 mmol/L、低鉀血癥、晚期肝病、營養(yǎng)不良或酒精中毒史) (見圖7)。因為在腦疝發(fā)生之前，成人大腦只能容納平均大約8%的腦體積增加，所以在急性低鈉血癥中，將血清[Na+]快速增加2至4 mmol/L可以有效地減少腦腫脹和顱內(nèi)壓。 等滲鹽水 低鈉血癥(即低血容量性低鈉血癥)的治療選擇等滲鹽水([Na+] = 154 mmol/L)，以恢復ECF容量并確保充分的器官灌注。這種初始治療適用于具有低血容量臨床癥狀或尿[Na+]濃度低于20-30 mEq/L的患者。這類患者在糾正其ECF體積時，通常會出現(xiàn)自由水利尿/低滲利尿，這可能導致糾正過快，增加ODS的風險，因此在治療的第一個24-48小時內(nèi)，應仔細觀察血清[Na+]濃度和尿量。然而，等滲鹽水對于稀釋性低鈉血癥如SIAD無效【Am J Med. 1957;23(4):529–542】，并且持續(xù)給予等滲鹽水給正常血容量（euvolemic）患者可能惡化其低鈉血癥和/或?qū)е乱后w過載。盡管生理鹽水可以改善某些高容量低鈉血癥患者的血清[Na+]，但這種治療通常會使他們的血容量狀況惡化，因此，除非低鈉血癥很嚴重，否則應避免高滲和等滲生理鹽水。 液體限制 對于慢性低鈉血癥患者，液體限制是最受歡迎和最廣泛接受的治療。當SIAD存在時，液體一般應限制在500-1000ml/24小時。因為限液會通過減少腎臟排出的液體來增加血清[Na+]，所以有些人主張最初的限液量應比24小時尿量少500ml。當實施限液時，護理人員和患者必須明白這包括所有消耗的液體，而不僅僅是水(表3)。一般而言，攝入食物的水分含量不包括在限制范圍內(nèi)，因為這是由不顯性水分損失(出汗、呼出的空氣、糞便等)來平衡，但是對于高液體含量的食物(如水果和湯)要小心。當在特定患者中正確應用和管理時，限制液體攝入可能是有效的，但是血清[Na+]通常僅緩慢增加(1-2 mmol/L/天)，即使是非常嚴格液體限制。此外，這種治療通常耐受性差，因為相關(guān)的口渴增加導致長期治療依從性差。 液體限制不應用于低血容量患者，尤其是在繼發(fā)于高血管加壓素水平的尿滲透壓非常高的住院患者中難以維持；類似地，如果尿液[Na+]和[鉀+]離子的總和超過血清[Na+]，大多數(shù)患者不會對限液反應，因為不含電解質(zhì)的水清除將難以實現(xiàn)。表3總結(jié)了這些和其他已知的限液失敗的預測因子；在有癥狀的低鈉血癥住院患者中，這些因素的存在會使得這種治療不太理想。此外，液體限制對于一些患者是不實際的，特別是包括在重癥監(jiān)護環(huán)境中的患者，這些患者通常需要給予大量液體作為其治療的一部分。這些患者是更有效的藥物治療或鹽水治療策略的候選者。 表3 使用液體限制的一般推薦以及 液體限制失效可能性增加的預測指標 一般推薦
流體限制可能失效的預測因素
精氨酸加壓素受體拮抗劑 低鈉血癥的常規(guī)治療雖然在特定情況下有效，但由于許多不同的原因，包括療效不一、反應緩慢、不可忍受的副作用和嚴重的毒性，仍然不理想。但也許大多數(shù)常規(guī)療法的最大缺陷是這些治療不能直接針對大多數(shù)稀釋性低鈉血癥的根本原因，即血漿加壓素水平的不適當升高。在許多國家，一種直接阻斷血管加壓素介導的受體激活的新型藥物(血管加壓素受體拮抗劑,伐普坦/vaptans類])已被批準用于治療血容量性低鈉血癥和高容量性低鈉血癥【Kidney Int. 2006;69(12):2124–2130】。 美國FDA已批準考尼伐坦/Conivaptan用于治療住院患者的正常血容量和高容量低鈉血癥?？寄岱ヌ箖H作為靜脈制劑提供，在30分鐘內(nèi)以20mg的負荷劑量給藥，然后每天連續(xù)輸注20或40mg。通常，20mg的連續(xù)輸注用于最初的24小時，以測試初始反應。如果認為血清[Na+]校正不足(例如< 5 mmol/L)，輸注速率可增加至40mg/天。臨床研究已經(jīng)證實快速輸注考尼伐坦/Conivaptan的療效，優(yōu)于連續(xù)輸注【Neurocrit Care. 2009;11(1):14–19】。由于與由CYP3A4肝同工酶代謝的其他藥物的藥物相互作用效應，治療被限制在最長4天的持續(xù)時間內(nèi)。重要的是，對于考尼伐坦和所有其他伐坦，在糾正低鈉血癥的活躍期頻繁監(jiān)測血清[Na+]是至關(guān)重要的——對于考尼伐坦，最少每6-8小時檢測一次，但是對于有ODS危險因素的患者更頻繁【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42】。如果在最初的24小時內(nèi)糾正超過10-12 mmol/L，則應停止輸注并密切監(jiān)測患者。應考慮給予足夠的水，口服或靜脈注射5%葡萄糖水溶液，以避免校正超過12 mmol/L/天。對于有ODS危險因素的患者【Am J Med. 2013;126(10 suppl1):S1–S42】，最大校正限值應在最初24小時內(nèi)降至8mmol/L(見圖7)?？寄岱ヌ?Conivaptan最常見的副作用包括頭痛、口渴和低鉀血癥【Drug Des Devel Ther. 2016;10:339–351】。 托伐普坦是一種口服血管加壓素受體拮抗劑，也是美國FDA批準用于治療正常血容量和高容量低鈉血癥的藥物。與考尼伐坦不同，托伐普坦的片劑形式允許短期和長期使用【N Engl J Med. 2006;355(20):2099–2112】。與康伐普坦相似，托伐普坦治療必須在醫(yī)院開始，以便可以仔細監(jiān)測校正率。在美國，血清[Na+]低于125 mmol/L的患者有適應癥接受以托伐普坦為主要治療手段的治療；如果血清[Na+]為125 mmol/L或更高，則僅當患者出現(xiàn)可歸因于低鈉血癥的癥狀且對限液嘗試效果不理想時，才需要使用托伐普坦治療【Samsca (Tolvaptan) Prescribing Information; 2009】。在歐盟，托伐普坦僅被批準用于治療SIAD引起的正常血容量性低鈉血癥，但任何有癥狀的正常血容量性患者都有適應癥接受托伐普坦治療，無論其正常血容量性低鈉血癥的水平或?qū)Υ饲跋抟旱姆磻绾?。在第一天，托伐普坦的起始劑量?5mg，但在臨床實踐中，一些臨床醫(yī)生推薦以7.5mg的較低劑量開始【Intern Emerg Med. 2017;12(7):993–1001】，并且如果血清[Na+]濃度保持低于135 mmol/L或者血清[Na+]濃度的增加在之前的24小時內(nèi)低于5 mmol/L，則該劑量可以在24小時間隔內(nèi)滴定至30和60mg。與考尼伐坦/Conivaptan一樣，在糾正低鈉血癥的活躍期，至少每6-8小時應經(jīng)常檢測血清[Na+]，尤其是在有ODS危險因素的患者中。低鈉血癥安全糾正的目標和限制以及對過快糾正進行補償?shù)姆椒ㄅc之前對考尼伐坦/Conivaptan的描述相同(見圖7)。另一個有助于避免托伐普坦過快糾正的因素是，建議在糾正的活躍期不要使用限流，從而使患者的口渴可以補償過度劇烈的水阻。托伐普坦的常見副作用包括口干、口渴、尿頻增加、頭暈、惡心和直立性低血壓。 在低血容量低鈉血癥的治療中不需要使用伐普坦類/Vaptans，因為簡單的容積擴張有望消除對AVP分泌的非滲透性刺激，并導致迅速的水利尿/aquaresis (排泄無電解質(zhì)水，低滲尿)。此外，通過利尿或低滲尿利尿來誘導增加的腎液體排泄可導致或加重這些患者的低血壓。這種可能性導致這些藥物被標記為低血容量低鈉血癥的禁忌證。重要的是，在對正常血容量和高血容量低鈉血癥患者進行的考尼伐坦或托伐普坦臨床試驗中，未觀察到有臨床意義的低血壓。盡管vaptans并不與腎功能下降相抵觸，但如果血清肌酐水平超過3 mg/dL，這些藥物通常不會有效。 在一項為期3年的臨床試驗（托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎病的療效和安全性及其預后/the Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes ，TEMPO研究）中，該試驗主要觀察接受托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎病的療效，試驗中，美國FDA對接受托伐普坦治療的患者的肝損傷提出了警告【N Engl J Med. 2012;367(25):2407–2418】。盡管在TEMPO研究中使用的劑量是低鈉血癥批準的最大劑量的兩倍(例如托伐普坦，120mg/天)，并且在托伐普坦的臨床試驗中，未報告以FDA批準的劑量治療臨床上顯著的正常血容量性或高容量性低鈉血癥性的肝損傷，美國FDA推薦“如果患者出現(xiàn)肝病跡象，應停止Samsca治療。治療持續(xù)時間應限制在30天或更短，并應避免在患有基礎肝病(包括肝硬化)的患者中使用?！睔W洲藥品管理局(EMA)已經(jīng)批準在SIAD使用托伐普坦，但不適用于因心力衰竭或肝硬化引起的低鈉血癥?；赥EMPO試驗結(jié)果，EMA還發(fā)出了關(guān)于接受托伐普坦治療的患者可能發(fā)生肝損傷的警告，但不建議對接受托伐普坦治療的SIAD患者的治療時間進行任何限制。因此，對于長期(如> 30天)使用托伐普坦治療低鈉血癥的患者，應采取適當?shù)闹斏鞔胧@一決定應基于治療醫(yī)生的臨床判斷。難治或不能耐受或獲得其他低鈉血癥治療的患者，以及托伐普坦治療的獲益大于風險的患者，仍然是托伐普坦長期治療的候選者。 使用血管加壓素拮抗劑治療低鈉血癥的另一個障礙是藥物的高成本。這在美國和歐盟是確實如此，但是在亞洲國家卻不是這樣。盡管存在明顯的地理差異，但許多經(jīng)濟分析已經(jīng)證實低鈉血癥的經(jīng)濟負擔增加，這主要是由于住院和重癥監(jiān)護時間延長造成的【Am J Med. 2016;129(8):823–835.e4.；J KneeSurg. 2018】。對使用托伐普坦與限制輸液相比的分析顯示，有利的成本節(jié)約抵消了托伐普坦的高成本，表明在美國和歐盟的住院患者中，在適當?shù)淖≡夯颊咧羞x擇性使用這些藥物實際上可能具有成本效益【Hosp Pract (1995). 2017;45(3):111–117】。 尿素 尿素被描述為SIAD和其他低鈉血癥的替代口服治療。作用方式是不僅通過增加無溶質(zhì)水的排泄，而且通過減少尿鈉的排泄來糾正低滲透壓。15-60克/天的劑量通常有效；劑量可以間隔一周以15g/天的增量進行滴定，以實現(xiàn)血清[Na+]的正?；?。建議將尿素溶解在橙汁或其他味道強烈的液體中，以掩蓋苦味。即使不能達到完全正常的水平衡，在接受尿素治療的同時，通常也可以讓患者維持不太嚴格的限流方案。與使用尿素相關(guān)的缺點包括適口性差、在較高劑量下出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，以及獲得不便或難以獲得經(jīng)FDA批準的劑型。數(shù)據(jù)表明，治療期間血尿素濃度可能會增加一倍【Am J Nephrol.2012;35(3):265–270】，但重要的是要記住，這并不代表腎損害。 回顧性報道，非對照研究表明，在蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的低鈉血癥患者和重癥監(jiān)護患者中，使用尿素治療SIAD癥是有效的【Crit Care. 2010;14(5):R184】，以及，病例報告記錄了患有慢性SIAD【Acta Paediatr. 2012;101(1):e39–e42】和抗利尿不當?shù)哪I原性綜合征的嬰兒的成功【Nephrol Dial Transplant. 2010;25(9): 2839–2843】。來自一個SIAD患者小隊列的短期研究的更多最新證據(jù)表明，尿素在逆轉(zhuǎn)慢性SIAD引起的低鈉血癥方面可能具有與伐普坦相當?shù)墓π?/span>【Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):742–747】。盡管這些報告表明尿素可能是治療慢性低鈉血癥的一種可接受的替代方法，但缺乏長期尿素治療低鈉血癥的療效和安全性的數(shù)據(jù)【Kidney Int. 2015;87(2):268–270】。 速尿和氯化鈉 速尿(20-40mg/d)的使用加上高鈉攝入(200mEq/d)代表了急性癥狀性低鈉血癥治療在選定病例中的拓展。然而，與尿素相似，這種方法在可接受的目標范圍內(nèi)迅速糾正癥狀性低鈉血癥的有效性尚不清楚。 低鈉血癥的治療效果 還沒有足夠有力的隨機對照試驗來比較用于糾正低鈉血癥的不同治療方法的有效性和安全性。然而，在美國和歐盟的大量住院患者中進行的前瞻性觀察研究的結(jié)果提供了關(guān)于在血容量性低鈉血癥患者中不同治療的成功率的有用數(shù)據(jù)。 在該研究中，成功由三個不同的標準來定義，從最低到最嚴格: 基于癥狀嚴重程度的低鈉血癥治療指南 許多作者已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于低鈉血癥治療的建議
但還沒有標準化的治療流程被普遍接受，并且各種指南和專家建議之間存在一些主要的差異：
對于幾乎所有的治療推薦，初始評估包括對患者ECF容積狀態(tài)的評估，因為對于低血容量、正常血容量和高血容量的低鈉血癥患者，治療推薦是不同的【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42】。正常血容量患者，主要包括SIAD患者，代表了一類獨特的挑戰(zhàn)，原因是SIAD患者病因多樣性和表現(xiàn)（嚴重程度）的多樣性。近期的專家意見的推薦主要基于低鈉血癥患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而不是血清[Na+]或低鈉血癥的慢性特征，因為后者通常難以準確確定【Am J Med.2013;126(10 suppl 1):S1–S42】。應始終進行仔細的神經(jīng)系統(tǒng)病史和評估，以確定除低鈉血癥以外的患者癥狀的潛在原因，但不可能總是排除低鈉血癥對潛在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的附加影響。在該流程中，根據(jù)患者出現(xiàn)的癥狀將患者分為三大組。 嚴重癥狀。 昏迷、窒息、癲癇發(fā)作、呼吸窘迫或暫停以及不明原因的嘔吐通常意味著低鈉血癥的更趨急性發(fā)作或惡化，需要立即積極治療。快速升高血清[Na+]的治療對于減少腦水腫和降低潛在致命腦疝的風險是必要的。 中度癥狀。 精神狀態(tài)改變、定向障礙、意識混亂、原因不明的惡心、步態(tài)不穩(wěn)和跌倒通常表明一定程度的腦容量調(diào)節(jié)和臨床上沒有明顯的腦水腫。這些癥狀可以是慢性的或急性的，但允許更多的時間來精心設計治療方法。 輕度或無癥狀。 輕微癥狀，如注意力難以集中、易怒、情緒改變、抑郁或無法解釋的頭痛，或幾乎沒有可辨別的癥狀，表明患者可能患有慢性或緩慢發(fā)展的低鈉血癥。這些癥狀需要采取謹慎的方法，以防止低鈉血癥的惡化和ODS產(chǎn)生時的過快糾正，特別是當患者有潛在的共病時。 有嚴重神經(jīng)癥狀的患者應使用高滲鹽(3%)作為一線治療，24-48小時后進行液體限制和/或vaptan治療。因為在用高滲氯化鈉治療的患者中，超過10%的患者出現(xiàn)了血清[Na+]的過快校正，所以除非仔細監(jiān)測，否則有這樣的患者處于ODS的危險中【Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(6):1110–1117】。由于這個原因，一些作者已經(jīng)提出用去氨加壓素同時治療，以將校正率降低到僅由高滲氯化鈉注射液本身產(chǎn)生的校正率【Am J Kidney Dis. 2010;56(4):774–779】。是否有足夠的臨床數(shù)據(jù)最終證明這種方法在大量患者中是有效和安全的，仍有待確定【Am J Med. 2015;128(12). 1362.e15–24；Can JKidney Health Dis. 2018;5. 2054358118761051】。僅在接受伐普坦/vaptan單一治療的患者中報告了一例ODS【Case Rep Endocrinol. 2014;2014:807054】，另有兩個摘要報告了相同的24小時周期內(nèi)在高滲鹽水給藥后直接使用伐普坦時ODS。因此，在使用高滲氯化鈉成功增加血清[Na+]后至少24小時內(nèi)，不應給予額外的主動低鈉血癥治療。 中度癥狀患者的治療選擇將取決于他們的ECF容積狀態(tài)。低血容量患者應通過等滲氯化鈉輸注或口服鈉替代進行溶質(zhì)補充治療。血容量正常的患者，通常為SIAD病患者，將受益于vaptan治療、有限的高滲鹽水給藥，或在某些情況下使用尿素(如有)。當SIAD病的病因被認為是慢性的時，可以隨后進行液體限制或長期的vaptan治療。在患有心力衰竭的高容量患者中，vaptans通常是最佳選擇，因為在該組中液體限制很少成功【J Am Heart Assoc.2017;6(8)】，鹽水給藥可導致液體滯留并增加水腫，并且如果肝功能受損，尿素可導致胃腸道中氨積聚。雖然中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能表明患者處于急性低鈉血癥的早期階段，但更常見的情況是表明慢性低鈉血癥狀態(tài)，且具有足夠的腦容積適應能力，以防止腦水腫引起明顯/嚴重癥狀。大多數(shù)有中度低鈉血癥癥狀的患者具有更為慢性的低鈉血癥，因此應嚴格遵循糾正目標和限度的指南(見圖7)，并在醫(yī)院環(huán)境中密切監(jiān)測這些患者，直到癥狀改善或穩(wěn)定。 無癥狀或癥狀輕微的患者應首先進行液體限制治療，盡管藥物治療(如vaptans或尿素)可能適用于各種特定的臨床情況。其中需要注意的是，部分患者盡管在液體限制方面進行了合理的嘗試，但未能改善血清[Na+]，或者存在與液體限制反應差相關(guān)的臨床特征(見表3)。 一個特殊的情況是，由于水利尿（water diuresis）的開始，低鈉血癥的自發(fā)糾正以非預期的速度發(fā)生。這可能發(fā)生在對低鈉血癥患者停止去氨加壓素治療、對腎上腺功能不全患者替代糖皮質(zhì)激素、對利尿劑誘導的低鈉血癥患者溶質(zhì)替代或短暫性SIAD自發(fā)消退之后。在這種情況下，如果前一段低鈉血癥時間足夠長(通常≥48小時)以允許腦容量調(diào)節(jié)發(fā)生，則可以明顯地導致由ODS引起的腦損傷。如果超過了前面討論的校正參數(shù)，并且校正進行得比計劃的更快(通常是因為持續(xù)排泄低滲尿)，則可通過給予低滲液逆轉(zhuǎn)導致脫髓鞘的病理事件，伴或不伴去氨加壓素。動物研究【KidneyInt. 1994;45(1):193–200】和人類病例報告【Clin Nephrol.2000;53(3):226–229】表明這種方法的有效性，即使患者有明顯的癥狀【Neurology.2001;57(10):1931–1932】。但是，僅強烈建議對具有ODS高風險的患者，在最初的、過快的糾正后，重新降低血清[Na+]；對于具有低至中度ODS風險的患者，這被認為是可選的，而對于急性水中毒患者則是不必要的(見圖7)。 低鈉血癥患者血清[Na+]的監(jiān)測 血清[Na+]監(jiān)測的頻率取決于低鈉血癥的嚴重程度和所選擇的治療。所有因癥狀性低鈉血癥而接受高滲鹽水積極治療的患者應經(jīng)常監(jiān)測血清[Na+]濃度、尿量和ECF容量狀態(tài)(每2-4小時一次)，以確保血清[Na+]濃度在校正活躍期不超過安全校正的限度【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42】，原因是血清[Na+]濃度校正過快會增加患ODS的風險【N Engl J Med. 1986;314(24):1535–1542】。因中度或輕度癥狀而接受vaptan治療的患者應在校正活躍期每6-8小時監(jiān)測一次血清[Na+]濃度，校正活躍期通常為初始的24-48小時。以下情況應停止主動的鈉糾正治療，即當患者癥狀消失，血清[Na+]濃度達到安全水平(通常>125 mmol/L)，或在24小時內(nèi)校正率達到最大限值10-12mmol/L，48小時內(nèi)達到18 mmol/L，在任何24小時內(nèi)達到8 mmol/L(見圖7)【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42；J AmSoc Nephrol. 1994;4(8):1522–1530】。血清[Na+]水平穩(wěn)定，且在應用液體限制或除高滲鹽水之外的方法治療的患者中，每天檢測血清[Na+]水平通常是足夠的，因為在沒有主動治療或液體攝入或給藥的大變化的情況下，鈉水平不會變化得那么快。 慢性低鈉血癥的長期治療 一些患者將受益于出院后低鈉血癥的持續(xù)治療。在許多情況下，這將包括持續(xù)的液體限制，但長期遵守這種治療方法的情況是很差的，因為隨著更嚴重程度的液體限制，口渴會增加。因此，對于在醫(yī)院中選擇的對托伐普坦有反應的患者，應考慮在出院后作為門診患者繼續(xù)治療。在已確診的慢性低鈉血癥患者中，托伐普坦在長達3年的持續(xù)每日治療中對維持正常的[Na+]有效【J Am Soc Nephrol. 2010;21(4):705–712】。然而，許多住院低鈉血癥患者具有短暫的SIAD癥狀，無需長期治療。選擇哪些住院低鈉血癥患者作為長期治療的候選人應基于SIAD的病因。在所有情況下，應考慮在出院后2-4周嘗試停止用藥，以確定是否仍存在低鈉血癥。停止托伐普坦評估SIAD是否持續(xù)存在的合理時間為7天，因為在托伐普坦SALT和SALT-WATER試驗中，該時間足以證明低鈉血癥復發(fā)。 多囊腎疾病的臨床試驗中，少數(shù)患者發(fā)現(xiàn)高劑量托伐普坦的肝毒性，導致最近FDA建議托伐普坦的使用時間不得超過30天。如果使用托伐普坦超過30天，應定期(例如，每3個月)評估肝功能，至少在治療的第一年日次。一如既往，關(guān)于低鈉血癥適當治療的決定應基于臨床判斷和針對特定患者的風險/獲益分析，因為沒有一種單一的治療方法能代表所有SIAD患者的“最佳”治療【Curr Med ResOpin. 2014;30(7):1201–1207】。 六、催產(chǎn)素 催產(chǎn)素分泌和作用的正常生理調(diào)節(jié)研究是復雜的，因為催產(chǎn)素的分泌和功能在不同的實驗哺乳動物之間存在顯著差異。不同物種的卵巢和子宮組織中有不同的合成位點。很難研究孕婦和人體組織，因此催產(chǎn)素分泌和功能的生理調(diào)節(jié)在人類中不如其他物種為人所知。催產(chǎn)素的經(jīng)典作用是通過哺乳時激活平滑肌促進乳汁分泌和分娩時子宮肌層收縮。 哺乳 哺乳是所有哺乳動物的一個特征，所有哺乳動物都分泌催產(chǎn)素來刺激與哺乳相關(guān)的乳汁分泌【Prog Brain Res.2001;133:59–66】。泌乳素是哺乳的另一種關(guān)鍵激素。這些垂體/下丘腦激素中的每一種都受到性腺類固醇激素的重要影響和調(diào)節(jié)。乳房的產(chǎn)乳單位是腺泡系統(tǒng)/alveolar system，有多簇產(chǎn)乳細胞，被特殊的肌上皮細胞包圍。腺泡直接與導管相連，然后導管匯合并通向乳頭。乳汁是在腺泡的腺細胞中合成的【Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1990;4(2):379–395】。催產(chǎn)素受體位于腺細胞上，系統(tǒng)循環(huán)中的催產(chǎn)素作用于這些受體，引起肌上皮收縮。催產(chǎn)素也作用于沿著導管的肌上皮細胞，使導管變短和變寬，以增強乳汁通過導管流向乳頭。 當嬰兒開始吮吸乳房時，傳入神經(jīng)信號從乳房中的機械感受器或觸覺感受器傳遞到脊髓，并最終上升到視上核和室旁核中的催產(chǎn)素大細胞神經(jīng)元【Acta Paedi-atr.1996;85(5):525–530；Dan Med Bull. 1990;37(4):377–383】。催產(chǎn)素的脈沖釋放在腺泡上產(chǎn)生脈沖泵送作用，從而促進乳汁從腺泡中最大程度地排空【Baillieres ClinEndocrinol Metab. 1990;4(2):379–395】。催產(chǎn)素在維持乳汁分泌中的重要性通過基因敲除抑制催產(chǎn)素合成的轉(zhuǎn)基因小鼠得到證實。這些動物正常產(chǎn)奶，產(chǎn)奶量正常，但即使正常哺乳，也不會釋放乳汁。幼崽會死于脫水，胃里沒有牛奶【Adv Exp Med Biol.1998;449:231–240】。給這些缺乏催產(chǎn)素的老鼠注射催產(chǎn)素，可拯救其分泌牛奶的能力，讓幼崽得以存活。同樣，催產(chǎn)素可能會促進泌乳不足的女性成功泌乳。 隨著母乳喂養(yǎng)在人類中的繼續(xù)，催產(chǎn)素的基礎水平下降，但對母乳喂養(yǎng)的催產(chǎn)素脈沖持續(xù)并可能增加【J Clin EndocrinolMetab. 1986;62(4):653–657】。尿崩癥的人類患者已經(jīng)能夠成功地母乳喂養(yǎng)嬰兒，這使得一些人質(zhì)疑催產(chǎn)素在人類中的重要性【J Hum Lact.1993;9(1):35–40】。然而，尿崩癥人類患者中缺乏加壓素的情況下，催產(chǎn)素的分泌可能得以保留。 分娩 催產(chǎn)素的分離之后，很快出現(xiàn)了催產(chǎn)素刺激子宮收縮的描述，緊接著是催產(chǎn)素作為子宮收縮劑的臨床應用。人類的分娩比催產(chǎn)素的作用復雜得多。在所有物種中，子宮必須在妊娠期間生長，雌激素是這種生長的促進劑。人類體內(nèi)的催產(chǎn)素水平在妊娠期間并未明確定義，但據(jù)報道直到足月時的排出期（expulsive stage/第二產(chǎn)程）才增加。子宮肌層細胞具有內(nèi)在的收縮活性，但在妊娠期間，子宮在孕酮和松弛素(由黃體和蛻膜組織產(chǎn)生)的作用下保持靜止狀態(tài)。分娩的開始是通過雌激素活性的相對增加和孕酮活性的降低來完成的。胎盤產(chǎn)生的催產(chǎn)素受體和催產(chǎn)素的變化可能比循環(huán)中催產(chǎn)素的水平更重要。在分娩早期，子宮中催產(chǎn)素受體的mRNA上調(diào)，催產(chǎn)素受體的數(shù)量增加。催產(chǎn)素受體在子宮底部最突出（多），在子宮底部刺激子宮肌層收縮，在蛻膜細胞中刺激前列腺素（prostaglandins）的產(chǎn)生。臨產(chǎn)時，宮底催產(chǎn)素活性增加，會將胎兒推向子宮頸，在前列腺素的作用下，子宮頸變薄并松弛。前列腺素在臨產(chǎn)時子宮內(nèi)重要的炎癥過程中起關(guān)鍵作用。細胞因子誘導消化細胞外基質(zhì)的酶軟化和成熟子宮頸。孕酮在維持子宮靜止中的作用不僅是對催產(chǎn)素受體的作用，也是對抗軟化子宮下部和子宮頸的炎癥反應。 妊娠期間有三種情況下催產(chǎn)素的藥理作用是令人感興趣的。第一種情況和最廣泛使用的催產(chǎn)素的作用是誘導和加強分娩【Clin ObstetGynecol. 2006;49(3):594–608】。這在努力減少剖宮產(chǎn)的次數(shù)和并發(fā)癥方面受到越來越多的關(guān)注【J Clin Diagn Res.2013;7(11):2567–2569】。催產(chǎn)素可以單獨或與另一種藥物如普萘洛爾或前列腺素（prostaglandins）聯(lián)合給藥【J Clin Diagn Res.2013;7(11):2567–2569；BMC PregnancyChild-birth. 2011;11:84】。第二個關(guān)注的領域是早產(chǎn)，努力通過降低子宮收縮活性和/或抑制炎癥反應來預防早產(chǎn)【Mol Endocrinol. 2009;23(7):947–954】。肽和非肽催產(chǎn)素拮抗劑對抑制子宮肌層收縮特別感興趣，但是廣泛的臨床應用有待于開發(fā)具有更好的風險/獲益活性的拮抗劑【Int J WomensHealth. 2013;5:737–752】。催產(chǎn)素的第三個藥理學興趣是作為子宮收縮劑來減少與子宮收縮無力相關(guān)的產(chǎn)后出血。產(chǎn)后出血是全世界產(chǎn)婦死亡的主要原因，在美國是僅次于栓塞的產(chǎn)婦死亡原因【Am J Obstet Gynecol. 2011;204(1):56 e51–56】。積極管理第三階段分娩的機械選擇包括臍帶牽引以減少胎盤滯留的風險，以及子宮按摩；該過程通常由藥物增量，多數(shù)是催產(chǎn)素和/或麥角胺/ergotamine。在發(fā)展中國家，產(chǎn)后出血導致的產(chǎn)婦死亡最為嚴重。催產(chǎn)素是熱不穩(wěn)定的，需要訓練有素的工作人員進行適當?shù)慕o藥，這促使人們尋找其他藥物。據(jù)報道，前列腺素類似物(如米索前列醇)有很好的效果【J Nat Sci Biol Med. 2013;4(1):134–137；Int J Womens Health.2013;5:737–752；BMJ Clin Evid.2011:1410. pii】。 行為 本章是關(guān)于加壓素和催產(chǎn)素作為垂體后葉分泌的傳統(tǒng)內(nèi)分泌激素的功能。關(guān)于這些激素作為神經(jīng)遞質(zhì)的進一步討論，特別是關(guān)于影響社交和攝入行為，可以參閱其他內(nèi)容。 全文約50000字 陳康 2022-05-04 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學 CK注：本公眾號為什么重視指南或共識的推廣？  ，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你  |
|
|
來自： 天堂鶴 > 《內(nèi)分泌》
