2015年啟動的新一輪藥品監(jiān)管制度改革堪稱是中國制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的分水嶺。無論是從客觀數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析上，還是主觀感受上，業(yè)內(nèi)都能到中國制藥產(chǎn)業(yè)的翻天巨變。尤其是在創(chuàng)新藥研發(fā)這一藥品供給端的變化有目共睹，不僅項目數(shù)量、臨床試驗數(shù)量大幅增多，在靶點的創(chuàng)新性、藥物形態(tài)和技術(shù)的多樣性方面也是與改革前不可同日而語。

如果把時間拉到10年這一更長的維度，更能感受到中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的升級進階之路。本文基于國家食品藥品監(jiān)督管理局年度報告、公開數(shù)據(jù)文章和醫(yī)藥魔方研究分析報告，對中國近10年創(chuàng)新藥的宏觀變化和趨勢進行匯總分析（注：來源于不同機構(gòu)在統(tǒng)計時間上的差異，可能會存在數(shù)據(jù)的波動），以供參考。

2010年，首次提交IND的中國創(chuàng)新藥僅30款左右，這一數(shù)字到2021年已經(jīng)增長至640多個。從下圖不難看出，在2015年藥政改革啟動之后，創(chuàng)新藥IND申報數(shù)量隨著激勵政策的逐漸明朗開始增加，在2017年出現(xiàn)了大幅增長的拐點，并且國產(chǎn)創(chuàng)新藥的申報數(shù)量增長明顯。

從首次提交IND的藥物的類型上看，化學(xué)小分子藥物的占比仍是最高的，近10年都超過了50%，但是整體趨勢上略有降低，主要是國內(nèi)企業(yè)在細胞療法、基因療法、小核酸藥物等前沿療法上緊跟國際前沿，維持著較高的熱度，間接壓低了化學(xué)小分子藥物的占比。值得注意的是，細胞療法在2017年有國內(nèi)企業(yè)開始申報，次年便出現(xiàn)爆發(fā)式增長，但2019年細胞療法的申報數(shù)量卻縮減近一半。

隨著創(chuàng)新藥IND申報的不斷增加，進入臨床階段的新藥數(shù)量也有明顯提升。數(shù)據(jù)顯示，2016年之后登記開展的臨床試驗數(shù)量迅速增長，尤其是2021年全年登記的臨床試驗數(shù)量已經(jīng)達到1490個，同比增長接近50%。從試驗階段來看，無論是總數(shù)還是每年新申報數(shù)量，I期臨床研究都占據(jù)一半的比例。

隨著時間的推移，越來越多的中國創(chuàng)新藥項目被推進到III期以及更靠后的申報上市階段，逐步步入收獲期。從數(shù)據(jù)中可以看出，進入III期臨床階段的藥物數(shù)量近幾年不斷增加，占比達到30%左右。同時，中國創(chuàng)新藥開展的核心臨床研究（以申報上市為目的的藥物臨床試驗）的數(shù)量從2016年開就進入快速增長階段，尤其是腫瘤領(lǐng)域，新開展的核心臨床數(shù)量已超過美國藥企。

在創(chuàng)新藥上市審批方面，NMPA在2010-2020年間一共受理了101個創(chuàng)新藥項目的NDA申請，其中58個創(chuàng)新藥獲得批準(zhǔn)。近年來，提交和獲批的 NDA 數(shù)量正在穩(wěn)步增長。尤其藥政改革之后，中國創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量增加顯著。

特別是2021年，在中國申報上市的創(chuàng)新藥數(shù)量再創(chuàng)新高，達到83個，其中國產(chǎn)新藥51個，進口新藥32個；從藥物類型上看，包括38個化藥、33個生物藥（涵蓋抗體、重組蛋白、ADC、疫苗、細胞療法、變態(tài)反應(yīng)原制品）及12個中藥品種。

不難看出，在藥品監(jiān)管制度改革之后，各階段藥品數(shù)量都在呈現(xiàn)增長態(tài)勢。不僅藥物的創(chuàng)新形式更加多樣、產(chǎn)品涵蓋多種技術(shù)路線，疾病領(lǐng)域也在不斷擴展。罕見病、臨床急需藥物等在相關(guān)政策的調(diào)整下企業(yè)積極性持續(xù)提高，國內(nèi)外上市時間逐步縮短。此外，也在創(chuàng)新藥品支付和醫(yī)保方面積極探索，極大提高了國內(nèi)創(chuàng)新藥的可及性。

中國新一輪藥品監(jiān)管制度改革的目標(biāo)也包括提高審評效率、加快審評速度，縮短新藥上市時間的滯后等。數(shù)據(jù)顯示，改革后（2015年7月–2020年12月）的IND審批時間相比改革前（2010年1月–2015年6月）縮短414天（87 vs 501天），上市申請（NDA）的審批時間縮短了441天（483 vs 924天）。

隨著藥物臨床試驗的審批程序調(diào)整為默示許可制度，審評速度提速明顯。不過，就整個臨床試驗階段的時間長度而言，并沒有帶來積極結(jié)果。CDE數(shù)據(jù)顯示，藥政改革后，從IND批準(zhǔn)到第一個受試者參加臨床試驗的時間相比改革前反而多了59天（328天 vs 269天）。提高臨床試驗效率是中國鼓勵創(chuàng)新的重要改革方向，但該過程會受到倫理審查效率、研究者經(jīng)驗和臨床試驗資源等多重因素的影響。

藥物臨床試驗的審批程序調(diào)整為默示許可制度也不代表所有藥物IND申請都能通過。CDE數(shù)據(jù)顯示，2010-2020年間1466 項已完成審批的首次 IND 社情中，96%獲得批準(zhǔn)，4%被拒絕。拒絕的原因主要包括，申請后缺乏研究信息導(dǎo)致溝通不暢、藥物臨床獲益風(fēng)險比不合理、違反臨床診斷基本原則等。不過，不批準(zhǔn)的比例占比相對較小，也顯示了我國創(chuàng)新藥開發(fā)水平得到了極大提升。

這一趨勢不僅體現(xiàn)在IND的申請數(shù)量和獲批比例，在臨床試驗的成功率上也有所表現(xiàn)。2012/1/1-2020/12/31期間進入首次人體臨床研究的藥物(n=413)的總體I期成功率為83%，這一數(shù)字高于報告的I期成功率歷史數(shù)據(jù)（68.9%），也高于2011-2020年的全球成功率（48.8%）。不過，中國的臨床I期高成功率可能是對失敗的臨床I期項目報告不充分或延遲，這在中國制藥公司中尤為常見。

在NDA階段，得益于優(yōu)先審評、附條件批準(zhǔn)和允許基于其他國家/地區(qū)試驗數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)的一系列加速措施的實施，中國創(chuàng)新藥正在加速縮短與全球的時間窗口。與常規(guī)批準(zhǔn)藥物相比，優(yōu)先審評通道和臨床急需藥物通道顯著縮短了中國進口藥品的審評時間（時間差定義為從獲得美國FDA新藥批準(zhǔn)到獲得中國NMPA批準(zhǔn)之間的間隔，中位數(shù)分別為：19.4 vs 12.2 vs 6.4個月）。此外，近十年來，中國進口藥品的開發(fā)和注冊策略已經(jīng)從“先在海外獲批然后進行國內(nèi)銜接研究”轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸谌蚺鷾?zhǔn)之前加入多中心臨床試驗”，以及在無潛在的種族差異的條件下，豁免中國臨床試驗（通常適用于已境外上市的臨床急需產(chǎn)品）。

受這些政策變化的激勵，2010-2020年間中國批準(zhǔn)的43種進口腫瘤新藥相比美國上市時間的差距明顯縮短，如2006-2010年在美國批準(zhǔn)的進口腫瘤藥的中美上市滯后時間中位數(shù)為8.7年，而2016-2020年在美國批準(zhǔn)批準(zhǔn)的腫瘤藥物的滯后時間僅為2.7年。

其實，隨著監(jiān)管制度的逐漸完善和審批效率的提升，近年常規(guī)審批的速度與優(yōu)先審評時限差距也逐步縮短。特別是2021年，常規(guī)審批的速度已經(jīng)出現(xiàn)超越優(yōu)先審評的趨勢。

審批效率的提升，也促使監(jiān)管機構(gòu)率先在全球范圍批準(zhǔn)多個first in class（FIC）藥物?，m博進（FibroGen）開發(fā)的HIF-PH抑制劑roxadustat(羅沙司他)，中國是首個全球批準(zhǔn)其上市的國家；中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的甘露特鈉膠囊，也率先在國內(nèi)獲批。不過，在2010-2020年完成的66項首次NDA審查中，12%的藥物依舊因藥物或臨床研究設(shè)計的重大缺陷、不同開發(fā)階段使用的研究樣本不一致以及檢查期間發(fā)現(xiàn)的臨床試驗數(shù)據(jù)不真實等原因被拒絕批準(zhǔn)。

毫無疑問，監(jiān)管制度改革極大促進了審批效率的提升，縮短了中國創(chuàng)新藥與全球獲批的時間差，也促進監(jiān)管水平的逐步提升。不過，監(jiān)管機構(gòu)與產(chǎn)業(yè)界、科學(xué)界公開互動不多。除征求意見之外，更多的是集中在專家顧問、申請者會議等“閉門互動”。尚沒有形成類似FDA ODAC的會議制度，也不存在回應(yīng)重大新藥（如甘露特鈉）上市關(guān)切的問詢互動。

中國創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展離不開本土企業(yè)的積極參與。近十年，在中國提交NDA的創(chuàng)新藥產(chǎn)品累計436款，雖然進口藥仍然占據(jù)多數(shù)，但國產(chǎn)藥自2018年開始明顯增加。2021年，共有25款國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲得NMPA批準(zhǔn)。同時，中國公司License in的產(chǎn)品逐漸進入收獲期，成為近年來中國提交NDA產(chǎn)品的重要構(gòu)成，2021年在中國提交NDA的產(chǎn)品中，license in產(chǎn)品有24款，占比達到31%。

中國的創(chuàng)新藥開發(fā)模式也在發(fā)生改變，正在從me-too（定義為與已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物具有相同的靶點和相似的作用機制的藥物）向first-in-class（定義為針對該相同靶點尚無任何類型藥物獲批或者具有全新作用機制的藥物）轉(zhuǎn)變。以腫瘤領(lǐng)域為例，截至2020年1月我國共有821款處于不同臨床開發(fā)階段的抗癌候選藥物，其中包括404款me-too/me-better和359款FIC藥物，F(xiàn)IC藥物占比達到43.7%。

當(dāng)然，這種趨勢轉(zhuǎn)變也不能一概而論，中國創(chuàng)新藥真正意義上的全球首創(chuàng)性藥物仍然不足。FIC在小分子領(lǐng)域可能會因為激酶的選擇性差異導(dǎo)致多靶點藥物的出現(xiàn)，從而提高了FIC藥物數(shù)據(jù)；抗體領(lǐng)域，隨著技術(shù)進步，雙靶點、多靶點的組合抗體也在一定程度上提高了FIC藥物數(shù)量。不過，先進技術(shù)型的創(chuàng)新藥物占比不斷提高也是事實。

總體而言，中國主要仍舊處于快速跟進和漸進式創(chuàng)新階段，頭部企業(yè)效應(yīng)逐步顯現(xiàn)。近10年，中國IND前50藥企（集團）共申報1160款新藥，總體占比47%。恒瑞醫(yī)藥申報90款新藥，數(shù)量具有領(lǐng)先優(yōu)勢。

伴隨著資本市場的活躍，中國初創(chuàng)藥企快速成長，大量企業(yè)的藥物已進入臨床階段。近10年，共689家中國企業(yè)完成首款新藥的臨床申報。

但是，基于商業(yè)生存和發(fā)展的考慮，中國的許多創(chuàng)新藥公司都選擇了風(fēng)險較小、研發(fā)速度更快的me-too或fast-follow式藥物，其中包括緊跟國際前沿的細胞療法。這種策略，在一定程度上直接造成了新的問題。

最直接的問題就是中國的創(chuàng)新藥顯示嚴(yán)重的靶點重復(fù)和適應(yīng)癥重疊。在me-too藥物中，數(shù)量最多的類型包括靶向CD19的CAR-T細胞療法、針對EGFR或HER2的靶向療法以及PD-1/PD-L1單克隆抗體。

腫瘤占用了更多的中國創(chuàng)新藥開發(fā)資源。截止2021年7月，僅在研的抗癌藥物數(shù)量就已經(jīng)達到1283款，增長主要由免疫腫瘤（IO）藥物（281）和靶向(180)藥物驅(qū)動。在不同類別的IO藥物中，細胞療法的增幅最大，有144款新的活躍藥物加入到管道中，其次是T細胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑。

中國在研抗癌藥物管線擴張（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

即便如此，中國的創(chuàng)新藥企仍可以挖掘利用加速政策實現(xiàn)快速上市。免疫腫瘤（IO）藥物領(lǐng)域，PD-1/L1國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)14款藥物，其中5款藥物為2021年后批準(zhǔn)，多個藥物采用適應(yīng)癥上的差異以實現(xiàn)快速上市?？偟膩碚f，中國公司不約而同的幾乎都首選了“罕見”且“嚴(yán)重威脅生命”的適應(yīng)癥以實現(xiàn)快速獲批上市，包括EGFR T790M靶向（Targeted）藥物領(lǐng)域，國內(nèi)已經(jīng)獲批3款藥物，還有5款藥物繼續(xù)以附條件批準(zhǔn)申報上市。

中國充滿活力的創(chuàng)新候選藥物格局正日益催生上市產(chǎn)品。然而，低質(zhì)量、重復(fù)性的藥物開發(fā)會影響整個行業(yè)的積極性。大量的同質(zhì)化臨床研究，也會搶奪真正創(chuàng)新藥物的臨床資源。如何積極有效的引導(dǎo)行業(yè)正向發(fā)展，促進持久性的創(chuàng)新療法開發(fā)并保護患者和滿足臨床需求，仍需要所有從業(yè)者的繼續(xù)努力。