Nature子刊：同濟大學崔磊/孫毅合作發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎發(fā)病新機制

子孫滿堂康復師 2022-05-25 發(fā)布于黑龍江

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來源：生物世界 2022-05-25 09:59

骨關節(jié)炎是最常見的滑膜關節(jié)退行性病變，致殘率高，嚴重影響老年人的生命質量。

近日，同濟大學附屬東方醫(yī)院及附屬同濟醫(yī)院的聯(lián)合研究團隊在 Nature Communications 期刊在線發(fā)表了題為：Dual functions of microRNA-17 in maintaining cartilage homeostasis and protection against osteoarthritis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了骨關節(jié)炎新的發(fā)病機制，報道了微小RNA-17（miR-17）通過抑制缺氧誘導因子HIF-1α和多種基質降解酶，發(fā)揮了維持關節(jié)軟骨生理性更新以及抑制骨關節(jié)炎軟骨破壞的雙重作用，確定了miR-17是骨關節(jié)炎診斷、預防和治療的重要靶點。

骨關節(jié)炎是最常見的滑膜關節(jié)退行性病變，致殘率高，嚴重影響老年人的生命質量。骨關節(jié)炎軟骨破壞涉及多種炎癥因子和基質降解酶的異常激活，目前沒有一種藥物能同時靶向多個因子、改善關節(jié)軟骨的進行性破壞。并且，如何促進軟骨的修復再生亦是治療的難點。MMP13和ADAMTS5是導致軟骨降解最重要的兩個酶，研究者首先使用生物信息軟件預測microRNA-mRNA的作用靶點，篩選出了能同時抑制MMP13和ADAMTS5的若干個微小RNA。其中的miR-17和miR-20a都屬于miR-17～92基因簇（可產生6種微小RNA），軟骨形態(tài)發(fā)生蛋白GDF-5可誘導miR-17表達顯著上調。既往研究證實了miR-17～92基因簇（特別是miR-17）對人類和小鼠骨骼發(fā)育的關鍵作用，但是它們對成年后的關節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)和骨關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響還未得到深入研究。

此項研究發(fā)現(xiàn)miR-17在表層和中層軟骨細胞中富集，在早期骨關節(jié)炎軟骨細胞中即表達減低，人類骨關節(jié)炎軟骨中miR-17表達下調與軟骨破壞具有相關性。軟骨細胞特異的miR-17～92缺失小鼠或者關節(jié)腔內注射miR-17拮抗劑的小鼠在膝骨關節(jié)炎模型中發(fā)生更嚴重且廣泛的關節(jié)軟骨破壞。關節(jié)腔內注射外源性的miR-17或者由GDF-5誘導的內源性miR-17上調均能有效減輕骨關節(jié)炎的嚴重程度，阻止關節(jié)軟骨破壞，miR-17治療骨關節(jié)炎的效果要優(yōu)于同基因簇的其他微小RNA（圖1）。機制研究發(fā)現(xiàn)，miR-17結合到病理性分解基因3’-UTR的特異位點，能直接抑制MMP3、MMP13、ADAMTS5和NOS2的表達，具有多靶點的作用，因此miR-17對軟骨破壞具有強大而廣泛的抑制效果，同時闡明了骨關節(jié)炎關鍵基因GDF-5通過miR-17抑制軟骨分解代謝的機制（圖2）。

圖1、miR-17缺失導致骨關節(jié)炎進展加快

研究團隊發(fā)現(xiàn)miR-17～92敲除小鼠的關節(jié)軟骨在無外界損傷下發(fā)生病變，表層軟骨細胞數(shù)量減少，軟骨基質水腫且疏松，但是不伴有病理性分解基因的上調。研究團隊為闡明軟骨自發(fā)性退變的機理，運用單細胞RNA測序技術并分析發(fā)現(xiàn)表層軟骨含有兩種細胞，其一分泌生理性分解酶（MMP2、MMP14等），以維持軟骨組織更新；其二分泌潤滑素并呈現(xiàn)關節(jié)滑膜內層細胞特征，暗示了與滑膜組織的發(fā)育同源性。敲除miR-17～92軟骨細胞的合成表型和生理性分解因子的表達均顯著下調，關節(jié)腔內注射miR-17后能恢復合成和分解因子的穩(wěn)態(tài)水平，維持軟骨組織的正常結構，進一步證明了miR-17的核心作用。研究人員對測序數(shù)據(jù)進行深入分析，發(fā)現(xiàn)了若干膠原修飾酶在miR-17～92敲除軟骨細胞中表達升高，且這些酶受到HIF-1α蛋白的調控。研究者證實了miR-17～92敲除鼠關節(jié)軟骨組織中HIF-1α表達顯著增強，并通過一系列實驗闡明miR-17是軟骨細胞中HIF-1α的負向調控因子，miR-17直接靶向并限制HIF-1α的過度表達，以維持細胞正常的代謝水平和軟骨組織生理性穩(wěn)態(tài)（圖2）。此研究相關發(fā)明專利（一種抑制骨關節(jié)炎的microRNA及其應用）已于 2019年獲得授權。