同類(lèi)首創(chuàng)靶向Gremlin1抗體(TST003)治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床前研究結(jié)果在國(guó)際腫瘤權(quán)威期刊雜志《NatureCancer》 發(fā)表。這項(xiàng)研究是創(chuàng)勝集團(tuán)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院朱鶴教授和高維強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)共同合作的成果。前列腺發(fā)育和前列腺癌研究的國(guó)際知名專(zhuān)家John T. Isaacs教授為本文在《Nature Cancer》雜志撰寫(xiě)社論并指出靶向Gremlin1的中和抗體有望成為治療雄激素陰性或低活性前列腺癌的潛在療法。

在本研究中，創(chuàng)勝集團(tuán)與上海交通大學(xué)研究者利用創(chuàng)勝集團(tuán)開(kāi)發(fā)的人源化抗體TST003 及surrogate抗體，在一種惡性程度高的去勢(shì)抵抗性前列腺癌小鼠模型 (Pbsn-Cre4; Ptenfl/fl; Trp53fl/fl GEMM)以及人源性腫瘤組織移植模型中研究了創(chuàng)勝集團(tuán)開(kāi)發(fā)的Gremlin1抗體（TST003）對(duì)前列腺癌的治療前景。該研究發(fā)現(xiàn)，Gremlin1表達(dá)隨著前列腺癌從局部進(jìn)展到轉(zhuǎn)移狀態(tài)，以及從去勢(shì)敏感到去勢(shì)抵抗?fàn)顟B(tài)而增加。此外，Gremlin1在前列腺癌腫瘤中的高表達(dá)與更短的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)。

該研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞的可塑性、促進(jìn)去勢(shì)抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展。Gremlin1特異性抗體單藥可以有效控制雄激素受體低活性或陰性的前列腺癌的生長(zhǎng)，該研究還證明了Gremlin1抗體和enzalutamide在體內(nèi)外對(duì)人源去勢(shì)抵抗性前列腺癌模型的協(xié)同活性。以往的研究揭示Gremlin1能抑制BMP信號(hào)通路，本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了Gremlin1的新功能，即它也可以激活FGFR1，進(jìn)而磷酸化ERK/MEK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。創(chuàng)勝集團(tuán)開(kāi)發(fā)的Gremlin1抗體可以阻斷Gremlin1的功能，并抑制FGFR1和ERK/MEK信號(hào)的激活。

前列腺癌國(guó)際知名專(zhuān)家，上海交通大學(xué)Med-X研究院院長(zhǎng), 仁濟(jì)醫(yī)院臨床干細(xì)胞研究中心主任高維強(qiáng)教授表示：“這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了Gremlin1對(duì)前列腺癌腫瘤細(xì)胞可塑性和去勢(shì)抵抗形成的重要作用，首次發(fā)現(xiàn)雄激素受體反向調(diào)控Gremlin1轉(zhuǎn)錄表達(dá)。隨著雄激素受體抑制劑的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的前列腺癌患者對(duì)雄激素受體抑制劑產(chǎn)生抗性。創(chuàng)新性的研究發(fā)現(xiàn)除了既往報(bào)道的抑制經(jīng)典的BMP信號(hào)通路外，Gremlin1還可以與FGFR1結(jié)合，作為FGFR1的新型配體激活FGFR1/MAPK信號(hào)通路。Gremlin1抗體單藥治療可強(qiáng)效抑制雄激素受體陰性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的生長(zhǎng)，其與雄激素受體抑制劑聯(lián)合治療可以更好地控制雄激素受體低活性的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的生長(zhǎng)。我們認(rèn)為該研究結(jié)果為雄激素受體陰性/低活性的去勢(shì)抵抗性前列腺癌提供了一個(gè)頗具前景的治療靶點(diǎn)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義?！?/p>

創(chuàng)勝集團(tuán)首席執(zhí)行官錢(qián)雪明博士表示：“創(chuàng)勝集團(tuán)致力于開(kāi)發(fā)具有高創(chuàng)新性的療法。TST003是創(chuàng)勝集團(tuán)開(kāi)發(fā)的針對(duì)原創(chuàng)靶標(biāo)Gremlin1的抗體項(xiàng)目。創(chuàng)勝集團(tuán)進(jìn)行的臨床前研究表明Gremlin1在多個(gè)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)中起重要作用，尤其是在免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑不敏感的多種實(shí)體瘤中有應(yīng)用前景。我們很高興有機(jī)會(huì)與前列腺癌領(lǐng)域的資深專(zhuān)家，來(lái)自上海交通大學(xué)的朱鶴教授和高維強(qiáng)教授的研究團(tuán)隊(duì)緊密合作，針對(duì)Gremlin1這個(gè)全球原創(chuàng)靶標(biāo)的抗體，探究其在去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療中的應(yīng)用潛力。本次研究成果在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Cancer》上發(fā)表，充分體現(xiàn)出研究的創(chuàng)新性和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，也是對(duì)在中國(guó)通過(guò)產(chǎn)學(xué)研共同合作開(kāi)發(fā)同類(lèi)首創(chuàng)療法的一種探索。創(chuàng)勝集團(tuán)將在今年遞交此全球同類(lèi)首創(chuàng)抗體項(xiàng)目的臨床批件申請(qǐng)，并推進(jìn)臨床研究。我們希望盡快開(kāi)發(fā)出一種新型的、有潛力的治療方法，用于治療目前缺乏有效治療手段的雄激素陰性/低活性前列腺癌，從而滿足世界范圍內(nèi)未被滿足的臨床需求，早日惠及患者?！?/p>