會(huì)議編號(hào)：LBA1004
研究題目：內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑治療后進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性、HER2陰性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評(píng)價(jià)氟維司群或依西美坦聯(lián)合或不聯(lián)合Ribociclib治療的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)：MAINTAIN研究
公布時(shí)間：2022年6月5日03:27（北京時(shí)間）
內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療方案已被證實(shí)有利于延長(zhǎng)激素受體陽(yáng)性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存和總生存。雖然數(shù)據(jù)顯示繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑并在病情進(jìn)展時(shí)改變內(nèi)分泌治療方案有潛在的臨床獲益，但是目前還沒(méi)有前瞻試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行評(píng)估。為此，我們進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)，評(píng)價(jià)氟維司群或依西美坦聯(lián)合或不聯(lián)合Ribociclib治療進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性HER2陰性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。
在這項(xiàng)Ⅱ期、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，患有可測(cè)量或不可測(cè)量病灶的激素受體陽(yáng)性HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌且在CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療期間腫瘤進(jìn)展的患者，被1：1隨機(jī)分配到氟維司群或依西美坦聯(lián)合或不聯(lián)合Ribociclib兩組。以往接受過(guò)氟維司群治療的患者轉(zhuǎn)換接受依西美坦作為內(nèi)分泌治療，以往接受過(guò)芳香化酶抑制劑治療的患者則接受氟維司群治療，如果患者以往沒(méi)有接受過(guò)兩者治療，則由研究者決定患者接受氟維司群或依西美坦治療，以氟維司群為主。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存，其定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。樣本量為120個(gè)可評(píng)估的患者，使用顯著性水平α為2.5%的單側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，可提供80%的功效來(lái)檢測(cè)3個(gè)月效果的差異（無(wú)進(jìn)展生存差異）。
在120例可評(píng)估患者中，1例患者由于沒(méi)有在服用ribociclib或安慰劑的同時(shí)進(jìn)行內(nèi)分泌治療而被剔除。除1例患者外，其他患者均為女性，中位年齡為57.0歲，88例患者為白人。99例患者（83%）接受氟維司群治療，20例患者（17%）接受依西美坦治療。103例患者先前接受了哌柏西利，14例ribociclib，2例阿貝西利（2%）。與安慰劑相比（中位2.76個(gè)月，95%置信區(qū)間：2.66～3.25個(gè)月），隨機(jī)接受氟維司群或依西美坦＋ribociclib的患者的無(wú)進(jìn)展生存有明顯改善（中位5.29個(gè)月，95%置信區(qū)間：3.02～8.12個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比：0.57，95%置信區(qū)間：0.39～0.95，P=0.006）。在接受氟維司群治療的患者中也有相似的結(jié)果，與安慰劑（2.76個(gè)月）相比，隨機(jī)接受ribociclib的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)，為5.29個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.60，95%置信區(qū)間：0.39～0.94）。在6個(gè)月時(shí)，ribociclib組有41.2%患者無(wú)進(jìn)展，而安慰劑組僅為23.9%。12個(gè)月時(shí)，ribociclib組有24.6%患者無(wú)進(jìn)展，安慰劑組僅為7.4%。其他研究終點(diǎn)，如總反應(yīng)率和安全性將在未來(lái)被報(bào)告。
在這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在既往CDK4/6抑制劑治療后腫瘤進(jìn)展的患者中，與安慰劑＋內(nèi)分泌治療相比，Ribociclib＋內(nèi)分泌治療使得無(wú)進(jìn)展生存出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。
2022年ASCO會(huì)議報(bào)道的II期研究Maintain結(jié)果顯示，對(duì)于晚期CDK4/6抑制劑治療失敗的激素受體陽(yáng)性HER2陰性患者，跨線再挑戰(zhàn)Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療（前線近90%為哌柏西利），可再次獲得5.29個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存，將對(duì)照組單純內(nèi)分泌治療的2.76個(gè)月中位無(wú)進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)近2.5個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.57，p=0.006）。這也是首個(gè)證實(shí)在晚期激素受體陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌患者中CDK4/6抑制劑失敗后對(duì)CKD4/6抑制劑Ribociclib進(jìn)行跨線再挑戰(zhàn)仍能使患者獲益的前瞻隨機(jī)對(duì)照臨床研究。
隨著CDK4/6抑制劑在國(guó)內(nèi)藥物可及性的不斷提升，很大比例的激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌患者會(huì)在一線或二線接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，因此其失敗后是否可更換另一種CDK4/6抑制劑再挑戰(zhàn)成為臨床中面臨的一個(gè)很常見(jiàn)問(wèn)題。
在2021年3月，JNCCN報(bào)道了一篇試圖解決類似問(wèn)題的多中心隊(duì)列回顧研究。那項(xiàng)研究納入了全美6個(gè)中心共87例激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在哌柏西利治療進(jìn)展后，使用阿貝西利±內(nèi)分泌治療，可獲得中位5.3個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存，中位總生存為17.2個(gè)月。自這一項(xiàng)研究報(bào)道后，我們意識(shí)到對(duì)不同CDK4/6抑制劑的跨線再挑戰(zhàn)，可以是臨床中的一種選擇，但仍缺乏前瞻研究的證實(shí)。
本次Maintain研究再次證實(shí)了這一現(xiàn)象，我認(rèn)為這項(xiàng)設(shè)計(jì)比較精良的前瞻隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究能給我們以下幾點(diǎn)提示：
1、在前線哌柏西利耐藥后，再挑戰(zhàn)Ribociclib仍可使一部分患者獲益，試驗(yàn)組中位無(wú)進(jìn)展生存為5.3個(gè)月。一種CDK4/6抑制劑耐藥后，換用另一種CDK4/6抑制劑再挑戰(zhàn)，可以是臨床中的一種選擇。
2、再次證實(shí)，不同CDK4/6抑制劑間確實(shí)存在一定的差異，不能完全等同看待，在部分特殊人群中也應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)使用，不可隨意用其他藥物替代。國(guó)外目前已上市的CDK4/6抑制劑包括哌柏西利、Ribociclib、阿貝西利，國(guó)內(nèi)上市的包括哌柏西利、阿貝西利、達(dá)爾西利，Ribociclib也即將上市。這幾種藥物在晚期一線及二線內(nèi)分泌治療中均取得類似水平的中位無(wú)進(jìn)展生存。但由于他們分別對(duì)CDK4、CDK6甚至CDK9等抑制的水平存在差異，使得其在整體人群不良反應(yīng)（如哌柏西利及達(dá)爾西利的血液學(xué)毒性，阿貝西利的消化道反應(yīng)）及部分人群的療效方面（如阿貝西利在輔助強(qiáng)化中的成功，部分研究亞組分析中原發(fā)耐藥人群對(duì)不同藥物的應(yīng)答似乎不同）仍存在較大差異。
但該研究畢竟為一項(xiàng)小樣本量的II期研究，僅入組120例患者，其結(jié)論需進(jìn)一步的III期臨床研究證實(shí)。此外，仍有大量未知的問(wèn)題亟待解決，包括：
1、之前的回顧研究提示哌柏西利耐藥后阿貝西利仍可能獲益，本次Maintain研究表明CDK4/6抑制劑（主要是哌柏西利，占近90%）進(jìn)展后，再挑戰(zhàn)Ribociclib仍可使患者獲益。那如果互換用藥順序，比如阿貝西利或Ribociclib進(jìn)展后，再挑戰(zhàn)哌柏西利是否可獲益，目前仍沒(méi)有答案。
2、是否有明確的生物標(biāo)志物篩選從CDK4/6抑制劑再挑戰(zhàn)中獲益的人群。目前關(guān)于CDK4/6抑制劑耐藥的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究有很多，可能存在很多的原因，將來(lái)需明確其中哪一部分人群再次挑戰(zhàn)另一種CDK4/6抑制劑可使患者獲益。從本研究小樣本量的轉(zhuǎn)化研究中可以看到，至少存在ESR1突變的人群效果不好（即使后續(xù)更換的內(nèi)分泌治療83%為氟維司群）。
3、再挑戰(zhàn)時(shí)機(jī)，是CDK4/6抑制劑失敗后在下一線立即再次挑戰(zhàn)另一種CDK4/6抑制劑，還是等其他內(nèi)分泌治療失敗后再挑戰(zhàn)。目前二線內(nèi)分泌可選的方案包括內(nèi)分泌治療聯(lián)合PI3K抑制劑（PIK3CA突變?nèi)巳海?、依維莫司、HDAC抑制劑等，這些藥物也有一些CDK4/6抑制劑耐藥后的證據(jù)。Maintain研究中超過(guò)90%的患者是CDK4/6抑制劑失敗后立即再挑戰(zhàn)，在臨床中是否應(yīng)該這樣應(yīng)用，恐怕還需要更多證據(jù)支持，并應(yīng)根據(jù)既往對(duì)藥物治療的反應(yīng)、患者一般狀況、是否存在某些基因突變等綜合決策。
