小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中的主要巨噬細胞，在先天免疫反應、神經發(fā)育和可塑性方面具有重要意義。小膠質細胞的過度激活導致促炎細胞因子的釋放和加速的神經元損傷，被認為是神經炎癥的誘因，參與了各種神經退行性疾病的發(fā)病機制。

激活的小膠質細胞促使過量的活性氧(ROS)的產生，從而導致神經變性和神經元死亡，伴隨著氧化應激。雖然減輕小膠質細胞引起的神經炎癥已成為許多神經精神疾病的潛在治療策略，但對其調節(jié)機制尚缺乏了解。

圖片來源: https:///10.1016/j.omtn.2022.03.025.

近日，吉林大學的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“TAZ ameliorates the microglia-mediated inflammatory response via the Nrf2-ROS-NF-kB pathway”的文章，該研究揭示TAZ可能通過Nrf2-ROS-核因子kB(NF-kB)途徑改善小膠質細胞介導的炎癥反應。

帶有PDZ結合基序的轉錄共激活因子(TAZ)是Hippo途徑的核心模塊之一，參與肝臟炎癥細胞的侵襲，但對其在小膠質細胞介導的炎癥反應中的生理功能知之甚少。在這里，研究者揭示了TAZ的激活阻止了小膠質細胞產生促炎細胞因子，這表明了TAZ在抗炎中的重要性。

轉位入核后，TAZ與轉錄增強相關結構域(TEAD)相互作用，并與核因子紅系2相關因子2(Nrf2)啟動子結合，阻斷Nrf2啟動子導致TAZ不能改善炎癥反應，提示Nrf2是TAZ的直接靶點。進一步的分析表明，TAZ誘導Nrf2核移位，通過減弱氧化應激和炎癥反應來增強抗氧化能力。

在炎癥條件下，TAZ可抑制線粒體功能障礙，表現(xiàn)為線粒體ATP水平、線粒體DNA拷貝數(shù)和線粒體膜電位的改善，線粒體超氧化物歧化程度明顯降低，但這種障礙可被Nrf2阻斷而被中和。

TAZ抑制線粒體通透性轉換孔的開放，抑制細胞色素c從線粒體釋放到胞漿中，并足以使依賴Nrf2的小膠質細胞免于凋亡。Nrf2作為TAZ的下游靶點，通過增強抗氧化能力來抑制核因子-kB的激活。

TAZ在炎癥反應中的調節(jié)示意圖

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總之，TAZ可減輕小膠質細胞介導的炎癥反應。TAZ轉位到細胞核后，通過與TEAD相互作用啟動Nrf2轉錄，誘導Nrf2核轉位，提高抗氧化能力，同時降低細胞內ROS，從而改善線粒體功能，挽救小膠質細胞的凋亡，阻止核因子-kB的激活。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Ji-Cheng Huang et al. TAZ ameliorates the microglia-mediated inflammatory response via the Nrf2-ROS-NF-kB pathway. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 28;28:435-449. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.025