以適形調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）為代表的精確治療應(yīng)用于臨床以來，原發(fā)鼻咽癌的治療效果越來越令人滿意，5年總生存率可達(dá)80%以上，其中早期患者的5年生存率可以達(dá)到95.6%。但是，經(jīng)過規(guī)范的治療后，仍有部分患者出現(xiàn)鼻咽原發(fā)病灶和（或）頸部區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療仍然充滿挑戰(zhàn)，再治療后的腫瘤控制率雖較前有所提高，但仍難令人滿意，且其晚期的放療損傷也極其嚴(yán)重。本文就復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療進(jìn)展這一內(nèi)容與讀者分享。

復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療進(jìn)展

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| 韓非 陳彬彬 |

| 中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科 |

鼻咽癌治療后復(fù)發(fā)的原因是多方面的。其中最主要的原因是腫瘤內(nèi)存在對放射線不敏感的克隆源細(xì)胞群，在根治量放療后這些細(xì)胞可能殘存體內(nèi)，在特定環(huán)境和條件下就成為復(fù)發(fā)的根源。復(fù)發(fā)鼻咽癌的再治療的方法包括放射治療、化學(xué)治療、手術(shù)治療、對癥支持治療等。

放射治療的進(jìn)展

鼻咽癌復(fù)發(fā)確診時，大多已屬于晚期，再程治療仍然首選放射治療。常規(guī)放療技術(shù)已不再被推薦，再程放療以IMRT技術(shù)為主，或同時結(jié)合其他放療技術(shù)（如立體定向放療、近距離治療）以及綜合其他局部治療方式（如外科手術(shù)）。

近距離治療（Brachytherapy） 單純的后裝放療僅適用局限于鼻咽腔的小體積病灶。病灶位于咽鼓管前唇、鼻中隔中下 1/3 處和黏膜浸潤深度＞1 cm 者不適宜后裝治療。Cheah等總結(jié)了33例接受近距離放療±外照射放療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的治療結(jié)果，5年總生存率和無局部復(fù)發(fā)率分別為28.1%和44.7%，而且主要晚期并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)34.9%。

立體定向調(diào)強(qiáng)放療（IMSRT） Kung等比較了IMSRT和其他立體定向技術(shù)應(yīng)用于32例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的劑量學(xué)分布，從腫瘤計劃靶區(qū)的均勻性和適形性以及重要器官所接受的劑量來看，IMSRT要優(yōu)于其他技術(shù)，尤其是在保護(hù)腦干、顳葉、視交叉和視神經(jīng)方面更見優(yōu)勢。

機(jī)器人立體定向體部放射治療（SBRT） 該技術(shù)是近年來出現(xiàn)的一種新技術(shù)，已在復(fù)發(fā)鼻咽癌治療上展開了嘗試。Dizman等報道了24例接受SBRT治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的結(jié)局，中位處方劑量為30 Gy/5次，全組的中位生存時間為22個月，3年無復(fù)發(fā)生存率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為21%、17%和31%，其中1例出現(xiàn)Ⅲ級放射性顳葉壞死，1例死于Ⅳ級黏膜炎和交叉感染。

適形調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT） IMRT仍為首選的再程放療技術(shù)。近年來，一系列的研究結(jié)果表明IMRT明顯提高了復(fù)發(fā)鼻咽癌的局控率，生存率也有所提高，但二程放療帶來的嚴(yán)重晚期毒副作用不容忽視。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院Tian等最新的研究結(jié)果，通過前瞻性臨床隨機(jī)研究比較了處方劑量60 Gy/27f和68 Gy/34f兩組不同劑量分割模式對復(fù)發(fā)鼻咽癌適形調(diào)強(qiáng)放療療效的影響，兩組患者的5年OS分別為44.2% vs 30.3%，60 Gy/27f組有提高OS的趨勢，但無顯著性的統(tǒng)計學(xué)意義。然而60 Gy/27f組患者的鼻咽黏膜壞死、大出血的發(fā)生率較68 Gy/34f組明顯減低28.8% vs 50.8%、18.6% vs 31.0%，因此認(rèn)為對于復(fù)發(fā)鼻咽癌再程IMRT治療，適當(dāng)?shù)亟档涂倓┝?、提高分次劑量，不僅能獲得與高劑量照射類似總生存率，而且能明顯降低致死性毒副反應(yīng)的發(fā)生率。同時，Tian等還建立了IMRT治療局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的預(yù)后評分模型，根據(jù)患者的臨床情況評分，通過總評分的高低分為低、中、高危組，其中，低中危組能更好地從再程IMRT放療中獲益，中位生存時間分別為62個月和25.5個月，而高危組的患者再程放療后的中位生存時間只有8.5個月。

質(zhì)子和重粒子放療 質(zhì)子放療由于質(zhì)子特有的Bragg峰的優(yōu)勢備受關(guān)注，目前已開始應(yīng)用于臨床。Liu等回顧性分析了7例應(yīng)用質(zhì)子放療復(fù)發(fā)鼻咽癌病例，并與X射線的IMRT計劃比較，質(zhì)子放療和IMRT的腫瘤靶區(qū)適形性相似，但重要器官的受量明顯降低。隨著質(zhì)子治療的發(fā)展，復(fù)發(fā)鼻咽癌的再程放療將可能會更加獲益。

藥物治療的進(jìn)展

復(fù)發(fā)鼻咽癌的藥物治療包括化療和靶向治療等 目前普遍的認(rèn)識是誘導(dǎo)化療能縮小復(fù)發(fā)病灶的體積，延長再放療的間隔時間，便于計劃的設(shè)計；同期放化療能增加放療的敏感性，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率；而輔助化療一般只用于姑息性治療。

靶向藥物治療是一種新興的治療手段 對于鼻咽癌，主要有表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）這兩個干預(yù)靶點(diǎn)。尼妥珠單抗是全球首個以EGFR為靶點(diǎn)的單抗藥物，聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的總有效率可以達(dá)到90%以上。西妥昔單抗在歐美國家已成為是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌的一線治療藥物。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可抑制VEGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。近年來，復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療引起的并發(fā)癥也令人關(guān)注。中山大學(xué)腫瘤防治中心Han等的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，恩度能減少鼻咽粘膜壞死的發(fā)生，而且不降低總生存率，一定程度上提高了復(fù)發(fā)患者再治療后的生存質(zhì)量。

放療、化療聯(lián)合靶向治療對復(fù)發(fā)鼻咽癌的挽救性治療的結(jié)局是令人期待的。

外科治療的進(jìn)展

局限于鼻咽腔的病灶，外科挽救性手術(shù)是一種合理的治療手段。Na’ara 等的一項Meta分析，納入了17篇文章共779名患者，其中rT1-2占83%，rT3-4占16.6%，有26.4%的患者接受術(shù)后輔助治療。該分析的結(jié)果表明，5年的總生存率和無局部復(fù)發(fā)生存率分別為51.2%和63.4%。多因素分析結(jié)果顯示影響生存結(jié)局的獨(dú)立危險因素包括性別、rN分期、手術(shù)方式、是否輔助治療以及切緣情況。

目前外科手術(shù)的方式主要分為兩種，一種是傳統(tǒng)的開放式切除術(shù)，另一種是鼻內(nèi)鏡下切除術(shù)。手術(shù)方式的選擇取決于復(fù)發(fā)腫瘤的大小、位置和侵犯的范圍。

經(jīng)典的鼻外路徑手術(shù) 其常用入路有經(jīng)下頜骨翼突路徑、經(jīng)上頜骨外翻路徑、經(jīng)腭路徑等?？偟膩碚f，開放術(shù)式的5年生存率為30%～55%，術(shù)后并發(fā)癥約占50%，常見的術(shù)后并發(fā)癥包括術(shù)后毀容、張口困難、上顎瘺、神經(jīng)損傷、骨壞死等，嚴(yán)重者會造成頸動脈損傷而導(dǎo)致死亡。

新的外科治療技術(shù) 如鼻內(nèi)鏡下手術(shù)，內(nèi)鏡下微波固化術(shù)以及機(jī)器人切除術(shù)損傷較小，可一定程度上減少手術(shù)并發(fā)癥，但對病例的選擇性較強(qiáng)，一般僅適用于rT1、rT2及部分rT3的患者。前述的meta分析結(jié)果顯示，即使對于局部晚期的復(fù)發(fā)鼻咽癌，經(jīng)內(nèi)鏡入路的術(shù)式較開放性術(shù)式也能明顯提高5年生存率。

手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)用于外科治療 Yin于2012年報道了一例鼻內(nèi)鏡聯(lián)合經(jīng)口腔機(jī)器人切除病灶的手術(shù)取得了成功。Tsang等報道了12例鼻內(nèi)鏡輔以Da Vinci 手術(shù)系統(tǒng)的結(jié)果，2年的局控率為86%，總生存率為83%。

手術(shù)治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的另一個重要作用是清除鼻咽壞死。Chen等報道了在術(shù)中利用帶血管蒂中鼻甲或鼻中隔黏膜瓣對鼻咽創(chuàng)面進(jìn)行一期修復(fù)的技術(shù)，不僅能恢復(fù)鼻咽黏膜生理功能，而且不額外增加供皮區(qū)的損傷，成功解決了復(fù)發(fā)鼻咽癌傷口愈合困難的難題，同時減少了術(shù)后頭痛癥狀的發(fā)生。外科治療在頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者中的作用不容忽視，尤其是單純頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)者，應(yīng)首選外科手術(shù)切除。

總結(jié)

目前，復(fù)發(fā)鼻咽癌可供選擇的治療方法有很多，各種手段都有其優(yōu)勢和明顯的局限性，要根據(jù)患者的腫瘤再分期、身體狀況等，合理地選擇放療、化療、手術(shù)和靶向治療等手段進(jìn)行個體化治療。如何在腫瘤控制和生存質(zhì)量之間取得平衡是腫瘤科醫(yī)生最關(guān)注的事情。對于復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療，我們?nèi)杂泻芏辔粗枰剿鳌?/span>