眼睛黑色素瘤概況及內(nèi)科綜合治療策略

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| 盛錫楠 |

| 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科 |

流行病學(xué)

來源于眼睛的黑色素瘤主要包括葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）和結(jié)膜黑色素瘤（Conjunctival melanoma）。其中葡萄膜黑色素瘤是成年人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，約占全身原發(fā)性黑色素瘤的5%~6%，其全球發(fā)病率約為5.3~8.6/1，000，000。而結(jié)膜發(fā)病率相對少見，約為脈絡(luò)膜黑色素瘤的1/40。因此通常所說的眼睛黑色素瘤主要指的是葡萄膜黑色素瘤。

脈絡(luò)膜黑色素瘤群體發(fā)病率與種族有關(guān)，白種人發(fā)病明顯高于其他種族，男性的患病風(fēng)險比女性略大。盡管任何年齡都有可能患病，但在50～60歲的患者中發(fā)生率最高，且單眼發(fā)病多見。而結(jié)膜黑色素瘤主要發(fā)生于成年人，約有35%～40%起源于交接痣或復(fù)合痣，20%～ 30%源于原發(fā)性獲得性黑色素沉著癥。腫瘤主要經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移，全身轉(zhuǎn)移主要見于肝臟，肝轉(zhuǎn)移所致死亡率高達(dá)50%。國內(nèi)尚無大范圍眼睛黑色素瘤流行病調(diào)查，缺乏國人的發(fā)病率、患病率資料。

病理及其分型

葡萄膜黑色素瘤是由眼部包括脈絡(luò)膜、睫狀體、虹膜在內(nèi)的葡萄膜上黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。大約90%的葡萄膜黑色素瘤為脈絡(luò)膜黑色素瘤（choroid melanoma），其余10%為睫狀體和虹膜黑色素瘤。目前病理將其分為梭型（45%）、混合型（45%）、上皮型（5%）和壞死型（5%）。主要由梭型細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤較由上皮樣細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤預(yù)后更好。

結(jié)膜黑色素瘤根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)可分為上皮樣細(xì)胞型、梭型細(xì)胞型、痣樣細(xì)胞型。三者中，上皮樣細(xì)胞型最多見，但許多腫瘤為混合型。腫瘤有無色素與預(yù)后關(guān)系不大，而細(xì)胞類型有明確的預(yù)后意義：上皮樣細(xì)胞型預(yù)后最差，梭型細(xì)胞型預(yù)后最好。

臨床表現(xiàn)

眼睛黑色素瘤的臨床表現(xiàn)取決于其發(fā)病類型及其部位，脈絡(luò)膜黑色素瘤的眼部癥狀最為突出，常出現(xiàn)視力下降，視物遮擋，視物變形或變色等癥狀，并且癥狀隨腫瘤所在的部位而不同。如腫瘤位于黃斑區(qū)，早期的自覺癥狀為視物變形、小視或大視癥，色覺改變等，視野缺損或有相對性或絕對性暗點，或有持續(xù)性的遠(yuǎn)視度數(shù)增加，或眼前有浮游體飄動。當(dāng)腫瘤位于眼底的周邊部位時，可無自覺癥狀。其他類型的脈絡(luò)膜黑色素瘤也可以有視覺癥狀，大多無癥狀，如虹膜黑色素瘤表現(xiàn)為虹膜顏色改變或虹膜上有黑點，結(jié)膜黑色素瘤發(fā)現(xiàn)黑色病灶。

葡萄膜黑色素瘤與皮膚或粘膜起源的黑色素瘤在生物學(xué)特點上完全不同，肝臟是葡萄膜黑色素瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，大約40%的葡萄膜黑色素瘤患者將出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。肺、骨和皮下轉(zhuǎn)移也可見，但是通常都在肝轉(zhuǎn)移之后發(fā)生，轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時間為6~12個月。

這種轉(zhuǎn)移模式的具體機(jī)制尚不明確，可能與肝臟合成的生長因子有關(guān)，諸如肝細(xì)胞生長因子（Hepatic growth factor， HGF）和胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor， IGF），后兩者可分別與葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞所表達(dá)的c-Met和IGF-1R相結(jié)合。相比皮膚和黏膜黑色素瘤，目前還沒有發(fā)現(xiàn)葡萄膜黑色素瘤存在BRAF、KIT或NRAS的突變，但卻有50%左右的葡萄膜黑色素瘤存在GNAQ突變，該類突變可引起包括MAPK通路在內(nèi)的下游信號通路的活化。

眼睛黑色素瘤的治療取決于其類型及其部位，外科治療是主要的治療手段，部分患者，特別是脈絡(luò)膜黑色素瘤可能需要行眼球摘除術(shù)，對于特定患者，可以采取光凝治療、敷貼放射治療等。目前，針對不同患者、不同部位和大小的腫瘤而采取不同的治療方法或多種方法的聯(lián)合治療是一發(fā)展趨勢。目前葡萄膜黑色素瘤的術(shù)后輔助治療以及晚期患者的系統(tǒng)治療都沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療推薦。考慮結(jié)膜黑色素瘤發(fā)病率低，其治療主要參考葡萄膜黑色素瘤。

術(shù)后輔助治療

根據(jù)國內(nèi)外多項大型Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結(jié)果，干擾素α-2b已經(jīng)被確定為皮膚原發(fā)黑色素瘤術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦。這些臨床研究在最初入組時除皮膚原發(fā)黑色素瘤外，也同樣入組了極少數(shù)的眼部和黏膜黑色素瘤患者。因此在國外臨床應(yīng)用實踐中，更多的腫瘤內(nèi)科醫(yī)師會同樣推薦干擾素α-2b作為眼部黑色素瘤患者的術(shù)后輔助治療選擇，盡管這一選擇的依據(jù)目前并不充分。國內(nèi)一項回顧性研究分析了55例眼部原發(fā)黑色素瘤患者資料，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶術(shù)后接受大劑量干擾素α-2b治療的患者，其術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時間達(dá)到了44個月；術(shù)后接受小劑量干擾素治療者為37個月；術(shù)后接受全身化療者為20個月；而術(shù)后未接受任何治療者僅經(jīng)過9個月即出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。該研究提示：對于眼部原發(fā)的黑色素瘤患者，術(shù)后大劑量干擾素α-2b治療可能是其最佳輔助治療方式。

晚期治療

晚期葡萄膜黑色素瘤的治療目前仍參考皮膚黑色素瘤的系統(tǒng)治療模式，包括化療、靶向治療、免疫治療等。由于多數(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的葡萄膜黑色素瘤患者會首先出現(xiàn)肝臟的轉(zhuǎn)移，因此在全身治療的同時，對于肝臟的局部治療例如肝動脈化療栓塞（TACE）、隔離肝灌注（Isolated Hepatic Perfusion， IHP）或經(jīng)皮肝灌注治療（PercutaneousHepatic Perfusion， PHP）等就顯得尤為重要，而手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶并不能改善患者的生存。

開放式的隔離肝灌注（IHP）化療最早于上世紀(jì)80～90年代由美國NCI嘗試使用。Alexander等于2003年的一項研究結(jié)果顯示，29例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者接受了IHP化療（來自于不同的Ⅰ/Ⅱ期研究數(shù)據(jù)），灌注藥物為馬法蘭，總體有效率達(dá)到62%，中位生存時間（OS）達(dá)到12.1個月，中位無進(jìn)展生存時間（PFS）為8個月。PHP治療是在IHP治療基礎(chǔ)上發(fā)展和優(yōu)化起來的一種肝灌注方式，其優(yōu)點就是微創(chuàng)，通過經(jīng)皮介入的方式進(jìn)行肝灌注馬法蘭化療。Pingpank等于2011年ESMO大會上報告了一篇關(guān)于PHP治療肝轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示與最佳替代治療組（BAC，包括IL-2、伊匹利姆瑪、TACE、系統(tǒng)化療或入組臨床試驗等）相比，PHP治療組的肝臟局部PFS時間顯著優(yōu)于BAC組（8個月 vs 1.6個月，HR=0.35，95%CI： 0.23 -0.54；P<0.0001），兩組總體PFS分別為：6.7個月 vs 1.6個月，HR=0.36，95%CI： 0.23-0.57；P<0.0001）。數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅為4個月。與此相比，上述IHP/PHP治療無疑大大延長了該類患者的總生存，但目前這兩項肝灌注化療的方式尚未在國內(nèi)開展。

GNAQ突變在葡萄膜黑色素瘤中的發(fā)現(xiàn)為該類型黑色素瘤的靶向治療帶來新的機(jī)遇。相關(guān)的針對GNAQ突變的干預(yù)性治療目前已經(jīng)在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段，可能在不久的將來為我們帶來驚喜。