包括HERA、BCIRG006、NCCTG N9831 及NSABP B- 31等曲妥珠單抗輔助治療的前瞻性、大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪一直顯示，曲妥珠單抗輔助治療1年可以顯著改善HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后：降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)40%～50%、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)33%，從而奠定了HER2 陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗1 年輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位。NCCTG N9831 試驗(yàn)提示，與序貫化療（AC-T-H）相比，曲妥珠單抗同步化療（AC-TH）具有治療便利、進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（23%）和死亡風(fēng)險(xiǎn)（22%）的趨勢(shì)，使蒽環(huán)序貫紫杉類化療同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗方案成為國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐中最常見的HER2 陽(yáng)性乳腺癌輔助治療方案。BCIRG006 試驗(yàn)提示，不含有蒽環(huán)類的TCH方案獲得了與AC-TH 相近的治療效果、但充血性心衰等不良反應(yīng)更低，TCH 方案可能成為AC-TH 的有效替代、特別是對(duì)于不適合使用蒽環(huán)類藥物的患者。

        隨著乳腺癌早期篩查的開展，T1 期（＜2 cm）小腫瘤的檢出率顯著增加。小腫瘤乳腺癌患者的總體預(yù)后較好，但與腫瘤生物學(xué)類型相關(guān)，HER2 陽(yáng)性小腫瘤5～10 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是HER2 陰性患者的3 倍?；仡櫺缘难芯拷Y(jié)果顯示，不同分子分型的小腫瘤與大腫瘤自輔助曲妥珠單抗治療的相對(duì)獲益一致、激素受體陰性及脈管浸潤(rùn)小腫瘤患者的獲益更多。對(duì)第一代曲妥珠單抗輔助治療試驗(yàn)納入的小腫瘤患者8 年隨訪結(jié)果的回顧性薈萃分析顯示，曲妥珠單抗輔助治療可有效降低HER2 陽(yáng)性小腫瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)：其8 年累計(jì)絕對(duì)獲益在激素受體陽(yáng)性患者分別為7.0%和3.8%，在激素受體陰性患者分別為9.4%和8.8%。

        HER2 陽(yáng)性小腫瘤患者總體預(yù)后較好、能否避免強(qiáng)烈的化療方案及其不良反應(yīng)？ APT 試驗(yàn)入組406 例主要為T1N0M0 的HER2 陽(yáng)性小腫瘤患者（T1a20%、T1b35%、T1c42%），接受紫杉醇單藥12 周化療同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗輔助1 年，3 年無(wú)病生存率達(dá)到98.7%、安全性良好。盡管樣本量不大、且為單臂研究，但其足夠優(yōu)異的療效仍然改變了NCCN 指南及St. Gallen 專家共識(shí)：支持對(duì)HER2 陽(yáng)性的T1bN0 小腫瘤患者施行曲妥珠單抗輔助治療，對(duì)伴有高危因素的T1aN0 患者亦可考慮。為進(jìn)一步降低毒性、提高療效，ATEMPT 試驗(yàn)入組T1N0M0 的HER2 陽(yáng)性小腫瘤患者，隨機(jī)接受紫杉醇單藥12 周化療同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗輔助1 年或者TDM1輔助治療1 年。相信上述研究結(jié)果將有助于HER2 陽(yáng)性小腫瘤患者輔助治療方案的多樣化、個(gè)體化和精準(zhǔn)化。

        第一代抗HER2 輔助治療試驗(yàn)設(shè)定并確立了曲妥珠單抗1 年輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位，但對(duì)曲妥珠單抗輔助治療合適療程的研究仍在繼續(xù)。HERA 試驗(yàn)曲妥珠單抗1 年對(duì)比2 年輔助治療的結(jié)果顯示，延長(zhǎng)曲妥珠單抗輔助治療時(shí)間并未獲得進(jìn)一步的療效，反而增加了心臟終點(diǎn)時(shí)間的累積發(fā)生率。PHARE 試驗(yàn)對(duì)比曲妥珠單抗輔助治療1 年與6 個(gè)月的結(jié)果未達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)的非劣效性預(yù)期，其他探索曲妥珠單抗輔助治療合適療程的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行，包括SOLD、Short-HER、Persephone 及Hellen?ic Group，結(jié)果值得期待。

        盡管接受曲妥珠單抗輔助治療，HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者仍存在23%～26%的乳腺癌復(fù)發(fā)事件，包括10%左右的曲妥珠單抗原發(fā)性耐藥和更多的繼發(fā)性耐藥患者。分子分型與精準(zhǔn)治療時(shí)代，如何進(jìn)一步優(yōu)化抗HER2 靶向治療值得關(guān)注。

        正如前述，HERA 試驗(yàn)證實(shí)延長(zhǎng)曲妥珠單抗輔助治療時(shí)間至2 年并未進(jìn)一步提升療效，反而增加了心臟終點(diǎn)時(shí)間的累積發(fā)生率，因此，同一種抗HER2 靶向治療藥物的后續(xù)強(qiáng)化方案被否定，采用非交叉耐藥抗HER2 靶向治療藥物的后續(xù)強(qiáng)化方案受到關(guān)注。ExteNET 試驗(yàn)對(duì)接受曲妥珠單抗輔助治療（新）輔助治療1年的患者隨機(jī)分組，接受來(lái)那替尼輔助治療1 年或安慰劑對(duì)照，中位隨訪2 年和3 年的結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，來(lái)那替尼輔助治療1 年可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)33%，激素受體陽(yáng)性亞組獲益更多。Ⅲ 期臨床試驗(yàn)GeparQuinto（GBG44）將HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分組，新輔助治療階段在EC-T 基礎(chǔ)上分別聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼治療6 個(gè)月，術(shù)后曲妥珠單抗組患者繼續(xù)接受曲妥珠單抗輔助治療至1 年，而拉帕替尼組患者重新接受1 年的曲妥珠單抗輔助治療（總的抗HER2 治療時(shí)間為1 年半）。由于序貫使用了非交叉耐藥的抗HER2 靶向治療藥物、延長(zhǎng)了抗HER2（新）輔助治療時(shí)間，激素受體陽(yáng)性亞組患者獲得總生存的顯著獲益。

        除曲妥珠單抗外，目前主要的抗HER2 藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼以及來(lái)那替尼等，它們作用于不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路或者同一信號(hào)傳導(dǎo)通路的不同部位，雙重HER2 抑制——在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加用另一種新的抗HER2藥物有望進(jìn)一步提升療效。

        基于曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后達(dá)到pCR 對(duì)后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療的影響尚不明確這樣的背景，2014 年ASCO 壁報(bào)p644 的回顧性研究評(píng)估了曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后繼續(xù)曲妥珠單輔助治療的療效。多變量邏輯回歸模型分析提示曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后繼續(xù)完成1年的曲妥珠單抗輔助治療對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響；同時(shí)，敏感性分析對(duì)達(dá)到和未達(dá)到pCR 患者接受曲妥珠單抗輔助治療進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果相似。盡管存在回顧性研究的局限性，在評(píng)估合理的靶向治療時(shí)間、治療指數(shù)及其他靶向治療費(fèi)用時(shí)應(yīng)考慮該研究結(jié)果。

        GeparQuinto（GBG44）也提示可以依據(jù)新輔助靶向治療效果指導(dǎo)后續(xù)抗HER2 治療的選擇。對(duì)于曲妥珠單抗或者拉帕替尼新輔助靶向治療后達(dá)到pCR 的患者，后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療并不影響患者的無(wú)病生存及總生存。拉帕替尼新輔助治療未達(dá)到pCR 的患者，轉(zhuǎn)換曲妥珠單抗輔助治療1 年可以顯著逆轉(zhuǎn)其不良預(yù)后，患者的無(wú)病生存及總生存與達(dá)到pCR 的患者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。曲妥珠單抗新輔助治療未達(dá)到pCR 的患者，后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療未能有效逆轉(zhuǎn)其不良預(yù)后。

        基于上述設(shè)想和研究結(jié)果，Katherine 試驗(yàn)對(duì)接受新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療后未達(dá)到pCR 的患者，隨機(jī)接受14 個(gè)周期（每3 周一次）的曲妥珠單抗或T-DM1 輔助治療，主要研究終點(diǎn)為無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率。該試驗(yàn)已于2015 年10月完成了1448 例患者入組，期待會(huì)得到理想的結(jié)果。