多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）的治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)治療（馬法蘭聯(lián)合強(qiáng)的松（MP）、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合阿霉素及地塞米松（VAD））、移植（自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）及異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT））、新藥+/-移植的階段。傳統(tǒng)治療時(shí)代MM 患者的中位總生存（OS）不到3 年，無(wú)新藥時(shí)代自體造血干細(xì)胞移植治療的患者OS 為4 年，而在新藥時(shí)代，新藥聯(lián)合移植治療MM 患者的OS 已超過(guò)7 年。但是，盡管MM 患者的預(yù)后較前有了明顯改善，通過(guò)現(xiàn)有的治療手段仍不能治愈MM，多數(shù)患者終究會(huì)復(fù)發(fā)。因此，MM 患者預(yù)后的改善有賴于更多作用機(jī)制獨(dú)特的新藥的出現(xiàn)。2015 年可謂是“骨髓瘤年”，在這一年里，F(xiàn)DA 先后共批準(zhǔn)了4 種新藥用于MM 的治療。下面將簡(jiǎn)單介紹一下這4 種新藥的臨床研究。

2015 年2 月25 日——Farydak

        2015 年2 月25 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Farydak（panobino?stat，帕比司他）聯(lián)合Velcade（bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2 種治療方案（包括Velcade 和一種免疫調(diào)節(jié)（IMiD）藥物）治療失敗的MM 患者。Farydak 是一種新型、廣譜組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，可通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制及影響蛋白質(zhì)代謝，抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與存活，而健康細(xì)胞則不受影響。其主要數(shù)據(jù)來(lái)源于由美國(guó)Dana-Farber 癌癥研究所的Richard?son 教授等開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、雙盲、3 期臨床試驗(yàn)（PANORAMA 1），該研究旨在評(píng)估PAN-BTZDex（帕比司他、硼替佐米、地塞米松）及Pbo-BTZDex（安慰劑、硼替佐米、地塞米松）方案治療復(fù)治MM 患者的結(jié)局。研究共入組768 名復(fù)發(fā)難治MM患者，其中387 名接受PAN-BTZ-Dex 治療，381 名接受Pbo-BTZ-Dex 治療。結(jié)果顯示，帕比司他組的中位PFS 顯著優(yōu)于安慰劑組，并且帕比司他組中取得完全緩解或接近完全緩解的比率顯著更高一些，盡管兩組之間的總體緩解率無(wú)顯著差異。之后作者又對(duì)PANORAMA 1 研究進(jìn)行了亞組分析，分析PANORAMA 1 試驗(yàn)中治療前接受過(guò)硼替佐米和IMiD 亞組患者的結(jié)局。納入的患者包括，此前接受過(guò)IMiD 485 例，接受過(guò)硼替佐米聯(lián)合IMiD 193 例及接受過(guò)兩種以上方案（包括硼替佐米和1 種IMiD）147 例。比較上述3 個(gè)亞組在PAN-BTZ-Dex 組與Pbo-BTZ-Dex 組的中位PFS，接受過(guò)IMiD 亞組分別為12.3 月及7.4 月，接受過(guò)硼替佐米組為10.6 月及5.8 月，接受過(guò)兩種以上方案（包括硼替佐米和1 種IMiD）為12.5 月及4.7 月。因此可以看出帕比司他能夠顯著改善不同亞組患者的PFS。但Farydak 帶有黑框警告，提示該藥具有嚴(yán)重的腹瀉、嚴(yán)重甚至致命的心臟事件、心律失常及心電圖（ECG）變化。因此在臨床應(yīng)用中，需要密切關(guān)注以上不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)對(duì)癥處理。

2015 年11 月16 日——Darzalex

        2015 年11 月16 日，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了Darzalex（daratumumab）用于治療復(fù)發(fā)難治MM。Darzalex，CD38 單抗，是首個(gè)獲批的用于治療MM 的單克隆抗體。研究人員通過(guò)兩項(xiàng)開(kāi)放研究證實(shí)Darzalex的安全性和療效：在1/2 期GEN501 研究中，42 例MM 患者接受了Darzalex 治療，36%的患者取得了完全或部分緩解；在2 期MMY2002 (SIRIUS)研究中，106 例復(fù)發(fā)難治MM 患者接受Darzalex 單藥治療，這些患者的基線特征為：診斷起至入組中位時(shí)間為4.8 年；之前接受治療方案中位數(shù)為5，75%的患者ISS 分期≥2。研究結(jié)果表明：總體緩解率為29.2%：3 例嚴(yán)格意義上的完全緩解（sCR），10 例極佳部分緩解

（VGPR） ，還有18 例部分緩解（PR），緩解的中位有效時(shí)間為7.4月。從治療到進(jìn)展中位時(shí)間為3.7 月。在隨訪9.4月后，45.2% 有效的患者仍在繼續(xù)接受治療。因此，該研究認(rèn)為16 mg/kg 劑量的Darzalex單藥治療已經(jīng)多次治療的MM 仍具療效，有效率高且安全可靠。Darzalex 最常見(jiàn)的副作用是疲乏，惡心，背痛，發(fā)熱和咳嗽等。

2015 年11 月20 日——Ninlaro

        2015 年11 月20 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Ninlaro（Ixazomib，首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑）聯(lián)合Revlimid（來(lái)那度胺）和地塞米松（IRd 方案）治療復(fù)發(fā)難治MM 患者。來(lái)自法國(guó)的Philippe 等發(fā)現(xiàn)，在I 期臨床研究中，對(duì)于復(fù)發(fā)難治老年MM 患者，IRd 治療方案相對(duì)于Rd 方案，其中位PFS 從14.7 個(gè)月提高到20.6 個(gè)月，且不良反應(yīng)輕。隨后研究人員采用隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，對(duì)722 名難治復(fù)發(fā)MM 患者進(jìn)行了試驗(yàn)，以探究Ninlaro 的安全性和有效性。受試者隨機(jī)分為兩組：服用Ninlaro 加來(lái)那度胺和地塞米松，或服用安慰劑加來(lái)那度胺和地塞米松。結(jié)果表明，IRd 組ORR、PFS 和CR 率分別為78.3%，20.6 個(gè)月和11.7%，顯著高于Rd 組的71.5%，14.7 個(gè)月和6.6%。令人驚喜的是，IRd 方案用于治療細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊邥r(shí)，同樣可以獲得相似的療效，這就表明Ixazomib 有可能克服預(yù)后不良的核型異常。Ninlaro 最常見(jiàn)的副作用是腹瀉、便秘、血小板計(jì)數(shù)降低、周?chē)窠?jīng)病變、惡心、四肢水腫、嘔吐和背部疼痛。

2015 年11 月30 日——Empliciti

        2015 年11 月30 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Empliciti (elotuzum?ab)聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療既往用過(guò)1-3線方案的復(fù)發(fā)難治MM 患者。Elotuzumab 是抗CS1單克隆抗體, CS1 是一種高表達(dá)于骨髓瘤細(xì)胞表面的糖蛋白, 可促進(jìn)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附, 抗CS1 單抗可通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(antibody dependent cellular cytotoxicity,ADCC)誘導(dǎo)耐藥瘤細(xì)胞的溶解。其單用無(wú)明顯抗MM 效應(yīng), 但與雷利度胺、硼替佐米聯(lián)用可有良好的效果。Elotuzumab(10 mg/kg)聯(lián)合雷利度胺、小劑量地塞米松治療復(fù)發(fā)難治MM 的Ⅱ 期臨床試驗(yàn)顯示ORR 達(dá)92%。在一項(xiàng)III 期臨床研究中（ELOQUENT-2），有646 名復(fù)發(fā)難治MM 患者隨機(jī)接受Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松或來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松組。主要終點(diǎn)是PFS 和總體緩解率。中位隨訪24.5個(gè)月時(shí)，1 年P(guān)FS 率在Elotuzumab 組為68%，而對(duì)照組為57%；2 年時(shí)的PFS 分別為41%和27%。中位PFS 在Elotuzumab 組為19.4 個(gè)月，對(duì)照組僅為14.9 個(gè)月（P＜0.001）?？傮w緩解率在Elotuzumab組為79%，對(duì)照組為66%（P＜0.001）。兩組中最常見(jiàn)的3/4 級(jí)不良事件為淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞缺乏，以及肺炎，疲勞。因此，這項(xiàng)研究表明了Elotuzumab 聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松能夠降低30%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于難治復(fù)發(fā)MM而言是個(gè)不錯(cuò)的選擇。

        四種新藥分別具有不同的作用機(jī)制（HDAC 抑制劑，蛋白酶體抑制劑，單

克隆抗體），且無(wú)交叉耐藥，因此，這些新藥的不同組合將給復(fù)發(fā)難治MM 患者帶來(lái)更多聯(lián)合治療的可能。