韋瑋 教授

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院肝膽科秘書，副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，擅長肝癌的多學科綜合治療，包括手術切除、肝移植、血管介入、化療和靶向治療

韋瑋教授：據(jù)《2017中國城市癌癥最新數(shù)據(jù)報告》顯示，中國是癌癥高發(fā)國家，每天約有一萬人確診癌癥，平均每分鐘就有7人。2015年，中國癌癥患者平均5年生存率約為30%。與美國等歐美發(fā)達國家相比，我國的癌癥患者存在生存期短、治愈率低、預后差等問題，相當一部分的患者確診癌癥時已經(jīng)是晚期階段，錯過了最佳治療時機，其中IV期癌癥患者總體5年生存率不足5%。而實際上，大多數(shù)早期癌癥通過手術可以達到根治的效果，再結合放化療等其他治療手段，患者5年生存率可達80%~90%以上。

《國家癌癥登記數(shù)據(jù)庫報告》指出我國癌癥死亡患者約有60%是本可以預防和避免的。癌癥的早期篩查是降低患者死亡率的重要手段，如美國通過推廣多種癌癥的早期篩查手段，使其近二十年癌癥的總體死亡率下降了25%左右。目前我國腫瘤患者平均5年生存率在30%左右，與發(fā)達國家相比差距明顯，缺乏有效的篩查手段、早診率低是主要原因之一。

中國也是肝癌大國，最近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)估計2015年中國新發(fā)肝癌46.6萬例，死亡例數(shù)為42.2萬例，全球有50%以上的新發(fā)和死亡肝癌患者在中國。肝癌的三級預防是非常重要的策略，所謂一級預防即病因預防，如推廣乙肝疫苗的計劃接種，我國新生兒接種率已達95%以上，這對減低將來（50年后）的肝癌發(fā)病有較大的意義，然而我國目前仍有超過7千萬現(xiàn)癥乙肝病毒感染者，構成肝癌發(fā)病的主要威脅；二級預防指早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，通過研究新的肝癌篩查早診技術并加以推廣，提高肝癌的早診率，從而提高肝癌患者的整體療效和長期生存；三級預防指結合中國肝癌患者的特點，提出適合中國國情的肝癌多學科綜合治療模式。在一級預防已經(jīng)取得顯著效果的同時，還應該看到二級預防還有很多工作需要我們去努力。

韋瑋教授：國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)癌癥病例超350萬，死亡病例超200萬。癌癥防治難度大、疾病負擔重，已成為嚴重危害國人健康的重大公共衛(wèi)生問題之一。美國的癌癥發(fā)病率和死亡率已出現(xiàn)下行拐點，重要原因之一就是其在癌癥的預防、篩查和早診早治方面開展了大量工作，取得了諸多成功經(jīng)驗。

近來，我國也日漸重視在癌癥篩查早診方面的投入與推廣。黨的十九大報告中提出，健康中國上升為國家戰(zhàn)略，在疾病的診治上，強調“堅持預防為主”。2018年兩會期間，全國政協(xié)委員王貴齊建議，對癌癥發(fā)病高危人群，以及有明確證據(jù)證明通過篩查早診早治，明顯降低發(fā)病和死亡的高發(fā)癌癥病種，國家應加大資金投入，在醫(yī)保以及新農合中設立專項資金進行早期篩查，真正實現(xiàn)關口前移，預防為主。

大家比較關心的是，這些年比較熱門的基因檢測技術能不能用于癌癥的篩查早診，在這里有必要對這一技術做簡單的介紹。目前癌癥的基因檢測主要分為突變檢測和甲基化檢測，科學家們通過對33種癌癥共11000名患者的檢測，發(fā)現(xiàn)癌癥的基因突變情況異常復雜，并且呈現(xiàn)高度的個體化。即使在同一種癌癥患者中，也不存在普遍性的基因突變，這就導致利用基因突變來對癌癥進行篩查早診難以實現(xiàn)。因此目前主要用于中晚期癌癥患者的伴隨診斷、用藥指導等，例如非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌的靶向治療藥物選擇和療效監(jiān)測等。

與突變不同，基因的甲基化改變相當于調控基因表達的“開關”，在同一類型的癌癥中更為穩(wěn)定和一致，相當于癌細胞特異性的“身份指紋”。并且可以在癌癥的早期，通過無創(chuàng)性的體液活檢手段檢測到。這就使得基因的甲基化檢測可以成為癌癥篩查早診的理想手段。目前國內外以基因甲基化為主要檢測靶點的癌癥液體活檢技術發(fā)展迅猛，有希望在未來幾年內成為臨床常規(guī)的癌癥篩查早診手段。

韋瑋教授：DNA甲基化液體活檢技術在癌癥中應用的研究歷史已超過10年，其中美國加州大學圣地亞哥分校人類基因組醫(yī)學研究所所長張康教授是這方面的知名權威，而我們團隊的主要研究者——中山大學腫瘤防治中心院長徐瑞華教授則是國內消化道腫瘤防治領域的領軍人物，因此這一研究成果是中美團隊跨國合作、強強聯(lián)合、優(yōu)勢互補取得的重大突破。

從專業(yè)的角度，甲基化改變多發(fā)生于基因啟動子的上游調控序列，在不改變基因序列的前提下實現(xiàn)對基因表達的調控，正常的甲基化在生長發(fā)育、組織器官分化等方面發(fā)揮著重要作用。但是異常的甲基化則可引起抑癌基因的關閉，原癌基因的活化，從而導致癌癥的發(fā)生。我們在這項研究中證實，ctDNA甲基化可以通過無創(chuàng)性的血液標本檢測到非常早期的肝癌，其敏感性高達84.8%，特異性高達93.1% ，比目前現(xiàn)有的甲胎蛋白AFP檢測的漏診率降低一半以上。

我們這項研究獨特之處主要在于解決了從極微量的血液游離DNA中，檢測肝癌特異性的甲基化改變的國際性難題，相當于破解了肝癌的“身份指紋”。這背后是歷時3年、超過10000份血液樣本的反復摸索和驗證，也是結合了機器學習、人工智能、大數(shù)據(jù)分析等最新技術，從權威的TCGA腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)庫的48.5萬個甲基化位點中篩選出和肝癌發(fā)生密切相關的DNA甲基化位點，并在接近2000例肝癌患者和正常人群驗證了其準確性的肝癌早診模型，是目前已知最大樣本規(guī)模ctDNA甲基化癌癥早診研究。

任何一項成果都不能停留在實驗室里，我們的中美科學家團隊正在繼續(xù)加緊工作，探索基于ctDNA甲基化肝癌早診模型的臨床檢驗試劑盒的研制和開發(fā)。目前已經(jīng)完成了臨床前的驗證和試用工作，取得初步的可喜結果，準備在接下來的短時間內提供給臨床使用，主要用于肝癌高危人群的篩查和早診，并繼續(xù)改進檢測技術，提高檢測準確性，積累臨床經(jīng)驗，為下一步的大面積推廣打下良好的基礎。

除了肝癌之外，我們的中美科學家團隊將繼續(xù)研究ctDNA甲基化標志物在結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他嚴重威脅人民健康的常見癌癥中的應用，力求為這些癌癥的篩查早診提供新的有效手段，在造福更多患者的同時，有望極大的提高中山大學腫瘤防治中心的學術影響力和國內外知名度，并將推動我國成為癌癥液體活檢這一尖端技術的國際領先者。同時我們也需要加大癌癥防治的宣傳教育，幫助人們樹立癌癥篩查早診的觀念，培養(yǎng)良好的生活飲食習慣，從根本上預防癌癥的發(fā)生。