【原】現(xiàn)代放射技術(shù)能否降低晚期肺癌患者發(fā)生輻射相關(guān)食管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)？

腫瘤醫(yī)學(xué)論壇 2022-06-16 發(fā)布于廣東

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姑息性胸部放療(RT)可減輕晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的局部癥狀，但食管炎是常見的治療相關(guān)不良事件。保留食管調(diào)強(qiáng)放療（ES-IMRT）是否能在臨床上顯著減輕食管癥狀尚不清楚。

2022年2月24日，著名頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《JAMA》在線出版了這篇“神奇”的研究，研究的題目為：

Palliative Radiation for Advanced Central Lung Tumors With Intentional Avoidance of the Esophagus (PROACTIVE) 》

A Phase 3 Randomized Clinical Trial

在這篇文章中，為了探討與標(biāo)準(zhǔn)放療相比，ES-IMRT是否能實(shí)現(xiàn)減輕食管癥狀。

設(shè)計(jì)了一項(xiàng)針對(duì)主動(dòng)避開食道的晚期中心性肺腫瘤的姑息性放療（PROACTIVE），期間招募患者，并行數(shù)據(jù)分析，再對(duì)患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪，納入了6個(gè)三級(jí)學(xué)術(shù)癌癥中心的90名患者，這些患者患有III/IV期NSCLC并且有資格進(jìn)行姑息性胸部放療。

在這項(xiàng)研究中，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者常規(guī)接受姑息性胸腔放療（RT）治療，以緩解腫瘤相關(guān)癥狀。

在這種情況下，當(dāng)無法治愈時(shí)，中心范例是延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量（QOL），同時(shí)最大限度地減少治療負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)。姑息性胸部放療傳統(tǒng)上使用簡(jiǎn)單的前梁和后束進(jìn)行，稱為平行對(duì)（POP），該技術(shù)在大多數(shù)情況下不允許特異性避開食道。盡管與較低劑量相比，較高姑息劑量的放療（例如10個(gè)分?jǐn)?shù)中30Gy）與總生存率（OS）的適度改善有關(guān)，但這種劑量水平的代價(jià)是食管炎和吞咽困難的風(fēng)險(xiǎn)增加。這有時(shí)會(huì)導(dǎo)致劇烈疼痛、體重減輕，偶爾住院治療。

一項(xiàng)Cochrane評(píng)價(jià)對(duì)不同劑量的NSCLC姑息治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，此類劑量方案的3級(jí)或更高食管炎發(fā)生率為25.7%，接受較低劑量（例如5次組分為20 Gy）的患者為22.3%。

現(xiàn)代放療技術(shù)可能能夠減輕這種食管炎的發(fā)生率。調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）是一種技術(shù)，可提供與腫瘤靶標(biāo)高度適形的RT劑量分布，從而實(shí)現(xiàn)最佳的健康組織保留。盡管IMRT資源密集程度更高，成本更高，但局部晚期NSCLC的高劑量治愈性RT劑量對(duì)其劑量和臨床益處已有充分的記錄。

相比之下，在使用姑息性RT劑量時(shí)，前瞻性地評(píng)估IMRT潛在效用的數(shù)據(jù)有限。先前的一項(xiàng)建模研究表明，在治療姑息性胸部放療患者時(shí)，使用食管保留（ES）-IMRT 可將癥狀性食管炎的發(fā)生率降低至 2%。

由于無法治愈的NSCLC患者的預(yù)期壽命有限，因此減輕任何姑息治療對(duì)QOL的損害至關(guān)重要。因此，進(jìn)行了這項(xiàng)3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以測(cè)量ES-IMRT對(duì)不治之癥NSCLC中治療相關(guān)食管毒性作用的影響。

患者招募情況：

患者年齡為18歲或以上，東部合作腫瘤學(xué)組表現(xiàn)狀態(tài)為0至3，預(yù)期壽命為3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，并且晚期NSCLC（定義為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第7版III/ IV期）不符合治愈意圖治療的資格。允許同時(shí)對(duì)胃或肝臟以外的轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行姑息性放療，因?yàn)閷?duì)這些部位的放療可引起影響主要終點(diǎn)的癥狀，而與隨機(jī)化組無關(guān)。允許先前計(jì)劃的全身治療，前提是在放療前 2 周內(nèi)、與放療同時(shí)或在放療后 2 周內(nèi)均未給予任何治療。患者在預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)非IMRT治療計(jì)劃中要求至少5cm的食道。

主要的排除標(biāo)準(zhǔn)包括既往胸部放療、妊娠/哺乳期、禁止放療的嚴(yán)重軀體合并癥、嚴(yán)重的食道疾病以及無法參加整個(gè)放療程或計(jì)劃的隨訪。也不允許與胃發(fā)生場(chǎng)重疊的放射治療，因?yàn)樗鼘?duì)感興趣的終點(diǎn)有潛在影響。

使用計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)化列表將患者分配到組，其中排列的塊數(shù)為6（在研究完成之前只有統(tǒng)計(jì)學(xué)家知道塊大?。?，按預(yù)期劑量分層（5個(gè)分?jǐn)?shù)中20 Gy，10個(gè)部分30個(gè)Gy）。患者在收到完整的入組表和其他監(jiān)管文件后被分配。這些文件被傳真到協(xié)調(diào)中心，治療分配通過電子郵件傳達(dá)。無論是患者還是入組醫(yī)生，都沒有對(duì)治療分配視而不見。

程序支持：

所有患者均接受了4維計(jì)算機(jī)斷層掃描模擬，并采用3mm厚的連續(xù)切片進(jìn)行放療計(jì)劃。模擬是在治療位置，如果可能的話，手臂放在頭頂上方。根據(jù)國(guó)際輻射單位委員會(huì)的定義，在隨機(jī)化之前劃定了靶標(biāo)和有風(fēng)險(xiǎn)的器官輪廓。

現(xiàn)場(chǎng)食道的最小長(zhǎng)度（定義為食道在其周圍任何一點(diǎn)接受處方劑量>50%的長(zhǎng)度）被規(guī)定為至少5厘米用于入組。在隨機(jī)化之前，創(chuàng)建了標(biāo)準(zhǔn)的RT計(jì)劃并將其上傳到中央辦公室，以確認(rèn)5厘米的食道將在治療區(qū)域內(nèi)，并避免在隨機(jī)化后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃進(jìn)行任何更改。如果將患者隨機(jī)分配到對(duì)照組，則按設(shè)計(jì)提供標(biāo)準(zhǔn)RT計(jì)劃。如果隨機(jī)分配到 ES-IMRT，則創(chuàng)建了一個(gè) IMRT 計(jì)劃。完整的 RT 計(jì)劃詳細(xì)信息可在補(bǔ)充部分 2 的電子附錄中找到。如果輻射靶標(biāo)（即計(jì)劃腫瘤體積）和食道在附近，則計(jì)劃的設(shè)計(jì)使得食管約束在RT計(jì)劃優(yōu)化過程中優(yōu)先;在某些情況下，腫瘤靶標(biāo)受到損害，以實(shí)現(xiàn)食管計(jì)劃約束。在試驗(yàn)激活之前，每個(gè)參與站點(diǎn)完成了2個(gè)測(cè)試規(guī)劃案例，以確保協(xié)議的依從性。

結(jié)果：

主要研究終點(diǎn)是放療后2周的食管QOL，由癌癥治療功能評(píng)估：食道（FACT-E）問卷的食管癌亞量表（ECS）測(cè)量。較高的 ECS 評(píng)分與 QOL 的改善相對(duì)應(yīng)，總評(píng)分有 2 到 3 分的變化，被認(rèn)為具有臨床意義。次要終點(diǎn)包括毒性事件（使用不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，由護(hù)士使用標(biāo)準(zhǔn)化量規(guī)詢問患者的癥狀進(jìn)行4.0版評(píng)分），肺QOL，一般QOL和OS，定義為從隨機(jī)化到死亡的時(shí)間。成本效益和計(jì)劃劑量學(xué)比較的額外次要終點(diǎn)將在今后的分析中報(bào)告。

患者在基線和每次預(yù)定隨訪時(shí)完成了癌癥治療的功能評(píng)估：一般（FACT-G），F(xiàn)ACT-E，癌癥治療功能評(píng)估：肺（FACT-L）和EuroQOL 5維5-Level（EQ-5D-5L）問卷，分別在放療后2周，4周，8周，3個(gè)月，6個(gè)月和1年。在相同的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)，使用不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）評(píng)估不良事件。額外的監(jiān)測(cè)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查由腫瘤治療醫(yī)生自行決定。

在這篇文章中，結(jié)果表明：在試驗(yàn)中，使用ES-IMRT并不能明確改善食管生活質(zhì)量，但減少了正在接受姑息性胸部放療的晚期肺癌患者的癥狀性食管炎，這種技術(shù)具有轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的價(jià)值。