摘要

背景和目標(biāo)：

嚴(yán)重精神疾病（MMI）患者疾病嚴(yán)重程度的評估由于混雜變量和遺傳變異性等因素的影響一直存在問題。已有研究表明精神分裂癥等幾種疾病的患者，傾向于在某些月份或季節(jié)出生。這暗示了陽光的表觀遺傳效應(yīng)，這可能是由紫外線輻射（UVR）損傷DNA導(dǎo)致，尤其是在胚胎時(shí)期。本文概述了評估精神分裂癥（SZ）、雙相障礙（BPD）和分裂情感性障礙（SZ-AFF）嚴(yán)重程度的方法，本方法主要通過比較患者的出生月份/年與普通人群（GP）的出生月份/年進(jìn)行評估。

相關(guān)性：

研究者既往研究發(fā)現(xiàn)，更強(qiáng)的UVR（≥90個(gè)太陽黑子數(shù)（SSN））對人類的平均壽命有負(fù)面影響。此外，人類出生率因出生月份而異，反映了食物、陽光和其他未知的表觀遺傳因素等變量。本研究意在觀察患者出生月份是否與普通人群的平均出生月份不同，以及UVR是否有促進(jìn)這些疾病的表觀遺傳效應(yīng)。

方法：

研究者獲得了緬因州最大州立精神病醫(yī)院在15年期間收治患者（n=1233）的出生月份和年份資料，并計(jì)算了診斷為SZ、BPD和SZ-AFF患者的出生月份，并將這些結(jié)果與2006年美國人口普查年普通人群（n=4265555）出生月份進(jìn)行了比較。將每個(gè)月的患者數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)化到8月份，并與普通人群（GP）的標(biāo)準(zhǔn)化出生月份進(jìn)行了比較。用標(biāo)準(zhǔn)化月份趨勢圖考慮變化率，它們各自的積分給出了每種精神疾病相對于GP的領(lǐng)域。將GP歸一化為統(tǒng)一，然后與因子1.28進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，例如28%以上的熵。

結(jié)果：

符合我們嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)的患者百分比：SZ=27%；BPD=26%；SZ-AFF=100%。

結(jié)論：

高UVR強(qiáng)度或妊娠早期UVR的快速增加可能是重大精神疾病的表觀遺傳學(xué)觸發(fā)因素。BPD比SZ或SZ-AFF疾病更受表觀遺傳學(xué)影響。研究發(fā)現(xiàn)1233例患者中有52%的人需要三級精神病醫(yī)院的核心功能。此外，當(dāng)SSN中位數(shù)翻一番時(shí)，精神疾病會加劇。這項(xiàng)工作也驗(yàn)證了克拉普利尼二分法（Kraeplinian dichotomy）。

這項(xiàng)研究有什么新發(fā)現(xiàn)：

本文為評估MMI的嚴(yán)重程度提供了一個(gè)新的范式，并支持UVR的顯著表觀遺傳效應(yīng)。

簡介

本文提供了一種方法論，利用太陽輻射對所有生物的表觀基因組-基因組復(fù)合體的內(nèi)在變化更客觀地評估精神分裂癥（SZ）、雙相情感障礙（BPD）和分裂情感性障礙（SZ-AFF）這三種精神疾病的嚴(yán)重程度。

在過去的二十年里，有許多論文描述了出生月份和年份對各種人類疾病發(fā)病率的影響。地面太陽輻射中約3%是紫外線輻射，其中約95%位于UV-A（315-400納米）光譜中，約5%位于UV-B（280-315納米）光譜中。盡管被地球大氣吸收，UVR仍然是一種有效的DNA/RNA誘變劑，億萬年來，生物體已經(jīng)發(fā)展出有效的修復(fù)機(jī)制來糾正遺傳毒性并保持DNA的完整性。

研究者通過2006年美國人口普查中獲得了出生月份（MOB）的記錄發(fā)現(xiàn)人口的出生并不均勻，夏季和初秋有更多人出生。這一原因還不完全清楚。在這篇論文中，我們使用普通人群中按月出生的數(shù)量作為基線，與患有主要精神疾病的人進(jìn)行比較。

本研究的零假設(shè)（H0）為：主要精神疾病與出生月份、及人口出生數(shù)量最大值或最小值無關(guān)。

假設(shè)1：我們假設(shè)MMI患者的MOB與GP的偏差不同，可用于衡量UVR在受孕/妊娠早期的表觀遺傳效應(yīng)，并且這一效應(yīng)在出生時(shí)明顯。

奧古斯塔精神健康研究所共計(jì)18年的入院數(shù)據(jù)顯示，72%的患者有一次住院史，但其余28%的住院史則為2至12次不等。即使在三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)，工作人員也無法成功“治愈”那些表現(xiàn)出如此復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)和混亂行為的人，以至于他們需要不止一次入院。

睡眠期間的頭部位置變化已被視為眩暈發(fā)作的潛在誘因。前期研究顯示，睡眠期間頭部的位置角度與BPPV復(fù)發(fā)之間存在關(guān)聯(lián)：患者睡覺時(shí)患耳向下，頭部傾斜45度的睡眠姿勢更容易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。同時(shí)也有可靠證據(jù)表明，相較于以其他姿勢睡覺的患者，復(fù)位后患耳朝下睡覺的患者更容易眩暈的復(fù)發(fā)。睡眠質(zhì)量差本身也可能導(dǎo)致BPPV復(fù)發(fā)。此外，非呼吸暫停睡眠障礙（如慢性失眠）更有可能導(dǎo)致BPPV發(fā)作。綜上所述，睡眠質(zhì)量和睡眠障礙與BPPV復(fù)發(fā)之間似乎存在著復(fù)雜的關(guān)系。

本研究對比了BPPV患者和未患有BPPV的參與者的睡眠質(zhì)量。這項(xiàng)研究將提高對BPPV患者睡眠質(zhì)量的認(rèn)識，通過研究數(shù)據(jù)也可以了解到BPPV患者與未患有BPPV的受試者之間存在的差異。

假設(shè)2：

患者精神障礙越嚴(yán)重，其標(biāo)準(zhǔn)化的出生月份與GP標(biāo)準(zhǔn)化的出生月份的比值越大。其臨界比率是1.28，高于1.28表示相對于環(huán)境（社會）的熵更高，但在MMI的內(nèi)部（大腦），這個(gè)比率小于1.28，表示熵更低，例如，可用于匹配環(huán)境的組織狀態(tài)更少。

方法

研究者從河景精神病中心（緬因州最大的州立精神病醫(yī)院）獲得了自2006年引入新計(jì)算機(jī)系統(tǒng)以來的入院數(shù)據(jù)；于美國國家海洋和大氣管理局獲得了太陽黑子活動數(shù)據(jù)庫。共有1233名患者可供分析，445名SZ患者（占總數(shù)的36%），358名BPD患者（占總數(shù)的29%），430名SZ-AFF患者（占總數(shù)的35%）。在SZ-AFF患者中，大多數(shù)被歸類為“未分化”，但430名患者中有98名（23%）被歸類為“雙相型”。只有少數(shù)被歸類為“抑郁型”。研究者還獲得了2006年美國人口普查的MOB數(shù)據(jù)（n=4265555），在太陽活動最不活躍的一年，平均SSN=15，將其作為沒有持續(xù)高UVR的MOB分布的良好基線。

這些數(shù)據(jù)以字母數(shù)字排序，例如1984年1月，首先按出生年份（YOB）進(jìn)行排序，以使SSN與美國國家海洋和大氣管理局SSN數(shù)據(jù)中的該月份和年份相匹配。然后，每個(gè)月都被賦予一個(gè)數(shù)值，例如，數(shù)字1代表1月，數(shù)字2代表2月……等等。然后從1到12進(jìn)行排序，12個(gè)月中的每一個(gè)月計(jì)算各自月份出生的患者人數(shù)。之后將每個(gè)患者標(biāo)準(zhǔn)化到8月份，與同樣標(biāo)準(zhǔn)化到8月份更大范圍的GP相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。研究者還計(jì)算了每個(gè)患者≥90個(gè)獨(dú)立SSN集的平均值、中值和均方差。

然后，研究者使用Excel，為三類MMI患者和GP分別進(jìn)行多項(xiàng)式擬合。我們認(rèn)為這些趨勢線是變化率圖，本質(zhì)上是導(dǎo)數(shù)。然后，以每個(gè)月的時(shí)間間隔為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分區(qū)，計(jì)算曲線下總面積。為了檢查準(zhǔn)確性，11個(gè)分區(qū)中的每個(gè)分區(qū)在每個(gè)診斷的100位小數(shù)精度內(nèi)相加，得到12個(gè)積分。

結(jié)果

精神分裂癥 

SZ中≥90 SSN集的所有>1.28積分比率的1月到5月之和為：1.37 + 1.38 + 1.33 + 1.28 = 5.36；10月-11月和11月-12月兩月之和：1.33 + 1.57 = 2.90。二者相加：5.36 + 2.90 = 8.26，8.26/12.65 = 0.65 (65%)總積分。由于≥90 SSN組中有185例患者，185×0.65=121例患者。121/445名精神分裂癥患者=0.27，即有27%的精神分裂癥患者病情更復(fù)雜，可能有更長的住院時(shí)間（LOS）。SZ整個(gè)12個(gè)月的總積分的比率：≥90 SSN/SZ=12.65/11.50 = 1.10。即有10%的表觀遺傳成分，剩下90%的遺傳成分。我們認(rèn)為出生在≥90 SSN月份的人受到表觀遺傳的影響。

雙相情感障礙

所有>1.28的比率都在≥90 SSN的BPD集中，該集中的1月和2月的積分為1.19；11月至12月的積分為：1.35。從總積分13.35或10.81中減去這兩個(gè)積分（1.19 + 1.35 =) 2.54。這除以≥90 SSN的總積分：10.81/13.35 = 0.81；0.81 x 114名患者=92名患者。即在所有BPD患者中，92/358 = 26%BPD患者更復(fù)雜，可能有更長的LOS。如果我們?nèi)≌麄€(gè)12個(gè)月的總積分比率，BPD≥90 SSN/BPD=13.35/10.28 = 1.30。因此，有30%的表觀遺傳成分，是精神分裂癥的三倍，仍然留下相當(dāng)大的70%遺傳分?jǐn)?shù)。

分裂情感障礙

對于SZ-AFF和≥90 SSN集的SZ-AFF，所有積分都>1.28。

14.70/14.70 = 1.0，即全部430例患者的情況都更為復(fù)雜，可能存在最長的LOS。如果我們計(jì)算整個(gè)12個(gè)月的總積分比值，SZ-AFF≥90 SSN/SZ-AFF=14.70/14.04 = 1.05。因此，只有5%的表觀遺傳成分表明，該病95%的患者存在遺傳通化。

對30名隨機(jī)選擇的SZ、BPD和SZ-AFF疾病患者的總LOS評估如下（LOS包括那些癥狀和行為更嚴(yán)重、需要更長時(shí)間監(jiān)督的患者在醫(yī)院外的“恢復(fù)期”）：

• 精神分裂癥：10279天

• 雙相情感障礙：13591天

• 分裂情感性障礙：22769天

如果假設(shè)LOS與疾病嚴(yán)重程度大致成正比，使用上述LOS估計(jì)疾病的相對嚴(yán)重程度分別為：1.32（BPD患者比SZ患者約1/3）；2.22（SZ-AFF患者比SZ患者約2倍）；1.68（SZ-AFF患者比BPD患者約2/3）。雖然根據(jù)我們的嚴(yán)重程度指標(biāo)，SZ和BPD的復(fù)雜性幾乎相等，但SZ-AFF患者顯然是最復(fù)雜的。當(dāng)基線UVR強(qiáng)度加倍時(shí)，這些精神疾病的表觀遺傳效應(yīng)變得更加明顯。雖然紅外輻射是以熱的形式撞擊地球的最豐富的電磁輻射，但根據(jù)量子力學(xué)，UVR光子（主要是UV-A）的能量是紅外光子的兩倍，因此≥90 SSN組與＜90 SSN組相比，承受了4倍的潛在遺傳毒性能量。

討論

量化精神疾病的嚴(yán)重程度非常困難。本文提供了一種方法，僅根據(jù)出生月份和年份以及SSN更客觀地評估MMI的嚴(yán)重程度。雖然LOS是疾病平均嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但我們的方法分析了那些表觀基因組特別受太陽能影響導(dǎo)致更嚴(yán)重精神疾病的患者。經(jīng)過15年的觀察，研究者注意到一些患者，尤其是BPD患者，出生在太陽活動最活躍的時(shí)期。研究者之前的工作證明了UVR對人類平均壽命的表觀遺傳效應(yīng)，由此也想知道類似的效應(yīng)是否在MMI中發(fā)揮了作用。對我們的表觀基因組有許多潛在的外部影響，我們的論文討論了UVR對表觀基因組的影響。此外，混雜的表觀遺傳學(xué)影響有所減輕，80%的患者也遭受著性/身體虐待、兒童營養(yǎng)不良、藥物濫用和自殺意向等狀況。

精神分裂癥

MOB高峰出現(xiàn)在11-12月，此時(shí)MOC出現(xiàn)在春分，UVR迅速增加。胚胎/胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受到高常數(shù)或快速增加的UVR的刺激，其已知的顯著遺傳負(fù)荷顯然助長了精神分裂癥。由于胚胎的敏感性，MOC的環(huán)境條件可能比MOB更重要。

盡管數(shù)量較少，但SZ缺陷（陰性）癥狀類型（表現(xiàn)為虛榮和情感減退）的人在8月和9月的出生的最少。這與UVR最低時(shí)的冬至MOC相對應(yīng)。這一低比例反映了社會認(rèn)為SZ缺乏更不可預(yù)測狀態(tài)的積極（偏執(zhí)、外部攻擊性）癥狀。然而，陰性癥狀對治療更有抵抗力，腦白質(zhì)改變更多，親屬中的發(fā)病率更高。

雙相情感障礙

對于大于或等于90 SSN的BPD，嚴(yán)重程度最高約比全組嚴(yán)重30%。表觀遺傳效應(yīng)在BPD中尤為重要。

這與SAD的癥狀發(fā)作過程相似，在SAD中，UVR降低明顯觸發(fā)抑郁癥狀的發(fā)作。BPD中的MOB效應(yīng)是細(xì)微的，僅在SSN≥90病例中的約三分之一中容易觀察到。

分裂情感障礙

自1933年Kasanin將SZ-AFF作為診斷術(shù)語提出以來，它跨越了情感性障礙和精神病性障礙之間的界限，并挑戰(zhàn)了克拉普利尼二分法范式。本研究似乎證實(shí)了SZ-AFF更符合主要精神病性過程而不是心境障礙的論點(diǎn)。這一結(jié)論得到了其他研究人員的支持。這一點(diǎn)很有趣，因?yàn)椤毒裾系K診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版（DSM-5）指出，心境癥狀“在發(fā)病期間和其他時(shí)期的大部分時(shí)間內(nèi)都持續(xù)存在”。換句話說，心境障礙部分比精神病性部分更受重視。也有人認(rèn)為精神病性和心境癥狀存在一個(gè)范圍。我們的數(shù)據(jù)表明情況正好相反，即SZ-AFF主要是一種精神病性過程。與SZ和SZ-AFF相比，BPD之間觀察到的不同模式也為克拉普利尼二分法提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明MMI主要分為兩類，精神病性和情緒性。將SZ-AFF理論化為情緒障礙的主要原因是SZ中沒有的對鋰的反應(yīng)。我們的LOS數(shù)據(jù)證實(shí)了這一點(diǎn)。

太陽影響地球表面生物的表觀基因組

經(jīng)過38億年的生物進(jìn)化，太陽的輻射模式以某種方式影響了大多數(shù)地球表面生物的表觀基因組。我們的大腦是對人類在不斷變化的環(huán)境中的適應(yīng)性最負(fù)責(zé)任的器官。太陽輻射的分形特征在人腦中表現(xiàn)為另一種分形。例如，1.28 x1.28 = 1.64，接近人腦的1.60分形維數(shù)。研究者推測，人類在生物界的主導(dǎo)地位可能在于擁有一個(gè)有效平方太陽分形維數(shù)為1.28的大腦。太陽物理學(xué)家現(xiàn)在預(yù)測，在未來50-100年內(nèi)我們可能會進(jìn)入一個(gè)太陽活動。然而，較低劑量的UVR可能有利于那些對精神疾病有遺傳負(fù)荷的人。

當(dāng)然，最令人信服的問題是UVR如何影響母體，進(jìn)而影響胚胎。在高UVR或快速增加的UVR中，胎兒外胚層可能在表觀遺傳學(xué)上與未來的外部環(huán)境威脅“預(yù)先連接”，而在MMI基因負(fù)荷顯著的人群中，發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能受到有害的過度刺激。

結(jié)論

使用本文概述的假設(shè)1和假設(shè)2，本研究得出結(jié)論：

• 高UVR強(qiáng)度或UVR的快速增加促進(jìn)表型SZ、BPD和SZ-AFF疾病的表達(dá)。當(dāng)中位SSN加倍時(shí)，這些遺傳易感疾病的表觀遺傳效應(yīng)變得更加明顯，這意味著UVR強(qiáng)度加倍。

• BPD的表觀遺傳效應(yīng)是SZ的3倍，是SZ-AFF的6倍。

• SZ-AFF受高UVR的影響最小，這表明這種疾病在基因組中更容易發(fā)生，該類患者病情最嚴(yán)重。

• MOC或妊娠早期的環(huán)境UVR在影響MMI表型表達(dá)方面可能比MOB更重要，反映了胚胎的敏感性。

• 利用太陽代謝增加的熵因子1.28，我們發(fā)現(xiàn)超過一半的住院患者的病情特別不可預(yù)測，有三級精神病護(hù)理的需求。

• 本方法論驗(yàn)證了精神病和情緒障礙之間的克拉普利尼二分法。

• 母親暴露于紫外線輻射如何影響受孕體的機(jī)制尚未確定，但這種機(jī)制肯定存在。

研究局限性

我們的患者主要是白種人，是該州病情最嚴(yán)重的，而不是普通患者。緬因州在北緯44°左右，季節(jié)性變化較為緩和。英國和斯堪的納維亞半島在緯度上大約高出10°，從這些變化較大、UVR強(qiáng)度較低的地區(qū)獲得數(shù)據(jù)將會更加有趣。

今后的工作

希望可以從二級精神病機(jī)構(gòu)獲得關(guān)于重度抑郁障礙的數(shù)據(jù)，以比較疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)。還希望之后可以研究多發(fā)性硬化癥，這是一種典型的自身免疫性疾病，與UVR/緯度的變化有關(guān)。