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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 這是一種至今無(wú)解的疾病——不僅無(wú)法治愈，甚至連病因和發(fā)病機(jī)制都不明確。對(duì)于全球近300萬(wàn)患者，看不見(jiàn)逆轉(zhuǎn)病情希望的他們只能任由癥狀一次次來(lái)襲、不斷加重，導(dǎo)致殘疾甚至是死亡。這就是多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，簡(jiǎn)稱(chēng)MS），一種伴隨終生的神經(jīng)退行性疾病，也是導(dǎo)致青壯年殘疾的最重要病因。對(duì)于MS患者，T細(xì)胞主導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)攻擊神經(jīng)元軸突外層的髓鞘、造成脫髓鞘損傷，隨后波及視神經(jīng)、脊髓、腦干、腦室周?chē)踪|(zhì)等部位，最終導(dǎo)致視力異常、肢體運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀。由此可見(jiàn)，T細(xì)胞失去自身免疫耐受是MS癥狀的核心機(jī)制。但究竟是什么因素觸發(fā)了T細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)？驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的機(jī)制是什么？對(duì)于這些問(wèn)題，科學(xué)界至今沒(méi)有答案。無(wú)法從根源上理解MS的發(fā)病機(jī)制，也就難以指明治療該疾病的方向。本周，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉強(qiáng)教授課題組在一篇發(fā)表于《細(xì)胞》的論文中，揭開(kāi)了MS進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。這個(gè)全新的機(jī)制，有望為MS和更多自身免疫病的治療提供指導(dǎo)方向。 
目前，對(duì)于MS發(fā)病機(jī)制的研究局限于來(lái)自外周血和腦脊液的自身反應(yīng)性T細(xì)胞。但是，骨髓在其中的作用卻無(wú)人知曉。作為成人主要的造血器官以及成人T細(xì)胞發(fā)育的中樞免疫器官，骨髓對(duì)啟動(dòng)和維持機(jī)體免疫應(yīng)答起到了核心作用。在最新研究中，劉強(qiáng)教授課題組聚焦于骨髓對(duì)MS疾病進(jìn)展的影響。綜合多種研究手段，課題組指出，骨髓中異常的髓系增生驅(qū)動(dòng)了多發(fā)性硬化的進(jìn)展。
▲《細(xì)胞》封面候選：多發(fā)性硬化患者骨髓造血發(fā)生髓系增生，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞自身免疫應(yīng)答，并向腦內(nèi)遷移。（圖片來(lái)源：研究作者供圖） 在骨髓造血系統(tǒng)中，造血干細(xì)胞可以增殖、分化為不同種類(lèi)血細(xì)胞的祖細(xì)胞，后者再各自分化形成相應(yīng)的血細(xì)胞。因此，這個(gè)骨髓增生過(guò)程的正常與平衡，對(duì)于維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)十分重要。借助單細(xì)胞測(cè)序、譜系分析和流式細(xì)胞術(shù)等手段，課題組觀(guān)察到，MS小鼠模型的骨髓增生卻偏離了平衡狀態(tài)：造血干細(xì)胞發(fā)生活化，向髓系偏倚，最終分化形成的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯增多。這些具有免疫功能的細(xì)胞的異常增多，成為解釋MS患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷的線(xiàn)索。利用譜系示蹤技術(shù)，課題組追蹤到MS小鼠模型骨髓新生細(xì)胞的去向。他們發(fā)現(xiàn)，骨髓新生的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞從骨髓轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞自身免疫反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷。
▲骨髓造血驅(qū)動(dòng)多發(fā)性硬化癥進(jìn)展的模式圖（圖片來(lái)源：研究作者供圖）那么，MS小鼠模型為什么會(huì)出現(xiàn)異常髓系增生？為了探討這一問(wèn)題，課題組開(kāi)展了蛋白質(zhì)組學(xué)研究。他們發(fā)現(xiàn)在趨化因子CXCL12的引導(dǎo)下，自身反應(yīng)性T細(xì)胞大量進(jìn)入骨髓。這些特異性的T細(xì)胞在到達(dá)骨髓后高度表達(dá)趨化因子CCL5，從而引起髓系增生。而在抑制了CCL5與其受體CCR5形成的生物軸之后，小鼠的髓系增生以及神經(jīng)炎癥都明顯減少。綜合這些發(fā)現(xiàn)，劉強(qiáng)教授課題組提出了治療MS的新思路：通過(guò)再平衡骨髓造血系統(tǒng)，回歸免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，從而減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷。基于這一策略，課題組主持開(kāi)展了基于“骨髓免疫調(diào)節(jié)”理論的多中心臨床研究。劉強(qiáng)教授表示，這一突破有可能開(kāi)辟治療MS和相關(guān)神經(jīng)免疫疾?。ㄈ缫暽窠?jīng)脊髓炎）的新途徑。劉強(qiáng)課題組基于神經(jīng)炎癥是多種重大腦疾病的共性機(jī)制，從基礎(chǔ)到臨床系統(tǒng)研究了免疫系統(tǒng)在腦卒中、多發(fā)性硬化和腦衰老等不同類(lèi)型腦疾病中的病理作用，及其臨床免疫干預(yù)手段。這些系列研究成果在腦疾病診斷治療中，具有廣闊的應(yīng)用前景。 參考資料： [1] Shi K, Li H, Chang T, He W, Kong W, Qi C, Li R, Huang H, Zhu Z, Zheng P, Ruan Z, Zhou J, Shi FD, Liu Q. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression. Cell 2022;185(13):1-14. https:///10.1016/j.cell.2022.05.020
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