動(dòng)脈粥樣硬化或冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是最常見(jiàn)的心血管疾(CVD)的形式，其主要成分是大動(dòng)脈的脂質(zhì)積累和炎癥，最終可能導(dǎo)致其臨床并發(fā)癥、心肌梗死(MI)和中風(fēng)。仍然是全球死亡的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化病變的特征是在血管內(nèi)壁的單層內(nèi)皮細(xì)胞(EC)下的內(nèi)膜空間中，脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和壞死細(xì)胞碎片的終生積累和轉(zhuǎn)化。

近年來(lái)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化中分子和細(xì)胞相互作用的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展。

1. 通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)揭示的動(dòng)脈粥樣硬化病變的細(xì)胞異質(zhì)性。

2. 衰老過(guò)程，如衰老和克隆造血，可能發(fā)揮重要作用。

3. 腸道微生物群和動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系也越來(lái)越清楚。

4. 動(dòng)脈粥樣硬化的遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的相互作用及其與心臟代謝特征的關(guān)系取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

動(dòng)脈粥樣硬化由某些血漿脂蛋白的積累引起的，包括低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白的殘余。

機(jī)制尚不清楚，但可能涉及促炎氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生。然后，血液?jiǎn)魏思?xì)胞與內(nèi)皮粘附分子結(jié)合，進(jìn)入內(nèi)膜，并分化為巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞反過(guò)來(lái)可以吸收脂蛋白，產(chǎn)生充滿膽固醇酯的“泡沫細(xì)胞”。

該圖描述了三種隨著衰老而經(jīng)常發(fā)生的促動(dòng)脈粥樣硬化事件：克隆性造血的發(fā)展、衰老和免疫衰老。

1. 克隆造血可以被視為一個(gè)惡性循環(huán)的造血是刺激某些動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因素，表現(xiàn)出促炎特性。

2. 細(xì)胞衰老釋放多種細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑(與衰老相關(guān)的分泌蛋白，SASP)，從而點(diǎn)燃或殺死附近的細(xì)胞。

3. 隨衰老的慢性炎癥，被稱(chēng)為免疫衰老，與表達(dá)促炎細(xì)胞因子的M1巨噬細(xì)胞有關(guān)，而可降解NAD+的外酶CD38參與了免疫衰老。

動(dòng)脈粥樣硬化，大約 40%可歸因于遺傳變異。（遺傳學(xué)研究，如FH和最近的PCSK9突變，揭示了新的機(jī)制或?qū)е铝酥匾闹委熯M(jìn)展。）

• 性染色體上的基因也很重要，含有UTY基因的特定Y染色體單倍型會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)小鼠的研究顯示，性別對(duì)逃避X-失活的X染色體基因的動(dòng)脈粥樣硬化有顯著影響。

• GTEx聯(lián)盟已經(jīng)對(duì)來(lái)自數(shù)百個(gè)隨機(jī)供體的許多組織樣本進(jìn)行了RNA-seq檢測(cè)，并確定了調(diào)控基因表達(dá)的位點(diǎn)，稱(chēng)為表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)或eQTL。

• 最近在英國(guó)生物樣本庫(kù)的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，血清hdl-膽固醇和載脂蛋白AI水平與SARS-CoV-2感染顯著相關(guān)。

最重要的傳統(tǒng)CVD危險(xiǎn)因素具有大量遺傳成分

包括系統(tǒng)性炎癥性疾?。ㄈ缋钳徍完P(guān)節(jié)炎）、腎功能衰竭、血栓形成增加、肥胖和1型糖尿病。（未討論）

1. 血漿脂蛋白水平是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。

脂質(zhì)作為與蛋白質(zhì)的復(fù)合物通過(guò)循環(huán)運(yùn)輸，稱(chēng)為脂蛋白。

• 甘油三酯乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)分別由腸道和肝臟分泌，并被脂肪酶作用產(chǎn)生殘余物和低密度脂蛋白。它們的主要功能是將甘油三酯傳遞到外周組織作為一種能量來(lái)源。

• 高密度脂蛋白(HDL)也由肝臟和腸道分泌，并在循環(huán)中經(jīng)歷各種轉(zhuǎn)化。高密度脂蛋白的功能之一是介導(dǎo)膽固醇從外周組織到肝臟的運(yùn)輸，稱(chēng)為反向膽固醇運(yùn)輸。血漿脂蛋白水平由許多遺傳因素(近1500個(gè)個(gè)體GWAS信號(hào))和重要的環(huán)境因素決定。

• 低密度脂蛋白由一個(gè)單一的主要多肽，載脂蛋白B(ApoB)和大量由磷脂單層結(jié)合的膽固醇酯組成。低密度脂蛋白是人類(lèi)攜帶脂蛋白的主要膽固醇，其長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

FH是一種主要的孟德?tīng)栃约膊?常染色體顯性遺傳)，其特征是低密度脂蛋白水平非常高和動(dòng)脈粥樣硬化的增加，其研究在解剖膽固醇代謝方面提供了特別有用的信息。最常見(jiàn)的形式是低密度脂蛋白受體的突變，它負(fù)責(zé)通過(guò)識(shí)別載脂蛋白抗體將低密度脂蛋白從循環(huán)中清除。最近的研究已經(jīng)確定了一些有助于LDL受體功能的新基因，其中最重要的是分泌蛋白PCSK9，它調(diào)節(jié)LDL受體的周轉(zhuǎn)。

附錄

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制劑作為新一代降血脂前沿藥物，提供了一種全新的治療模式來(lái)對(duì)抗低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），尤其為他汀類(lèi)不耐受、他汀藥物抵抗和遺傳性家族性高膽固醇血癥（FH）患者帶來(lái)了福音。

• Lp(a)是一種類(lèi)似低密度脂蛋白的顆粒，與低密度脂蛋白不同，它通過(guò)添加一種稱(chēng)為載脂蛋白(a)的蛋白質(zhì)，將二硫鍵橋接到載脂蛋白(a)上。其水平主要由載脂蛋白(a)基因位點(diǎn)的等位基因控制，并對(duì)他汀類(lèi)藥物治療具有耐藥性。高Lp(a)水平與CAD和瓣膜鈣化的增加相關(guān)。Lp(a)似乎比LDL更容易致動(dòng)脈粥樣硬化，可能是因?yàn)檫@些顆粒運(yùn)輸氧化磷脂。
• 高密度脂蛋白水平與動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，而且人們認(rèn)為高密度脂蛋白可以直接預(yù)防這種疾病。然而，由于提高高密度脂蛋白膽固醇的藥物未能得到保護(hù)療效表明這一點(diǎn)，一種因果關(guān)系受到了挑戰(zhàn)影響高密度脂蛋白-膽固醇水平的基因變異，如內(nèi)皮脂肪酶的變異，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化沒(méi)有顯著影響。另一方面，由于高密度脂蛋白顆粒是異質(zhì)的，可能只有某些高密度脂蛋白具有保護(hù)作用，而高密度脂蛋白膽固醇水平不是保護(hù)物種的指標(biāo)。
• 富含甘油三酯的脂蛋白水平與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)，但以前被認(rèn)為是間接的，是與高密度脂蛋白代謝相互作用的結(jié)果。血漿甘油三酯水平顯著升高的某些疾病，如脂蛋白脂肪酶缺乏，在動(dòng)脈粥樣硬化中適度增加，這支持了這一觀點(diǎn)。然而，最近的遺傳學(xué)研究表明，某些富含甘油三酯的脂蛋白確實(shí)直接促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化。
  
  

由于血漿低密度脂蛋白、Lp(a)和富含甘油三酯的脂蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化的重要驅(qū)動(dòng)因素，許多治療都致力于降低它們的水平。

• 他汀類(lèi)藥物抑制HMG-CoA還原酶，這是膽固醇合成的限速酶，從而增加肝臟中低密度脂蛋白受體的水平。它們被廣泛應(yīng)用于有效地降低低密度脂蛋白水平。然而，他汀類(lèi)藥物會(huì)有明顯的副作用，如肌肉無(wú)力，也可能導(dǎo)致2型糖尿病。

• 依折麥布是一種NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑，是一種替代方法。

• 另一種選擇是為分泌的蛋白酶PCSK9提供中和抗體，該蛋白酶通過(guò)阻斷LDL受體的再循環(huán)來(lái)下調(diào)其受體。在大型隨機(jī)試驗(yàn)中，PCSK9抑制減少了主要的心血管事件。

• 高Lp(a)是冠心病最強(qiáng)的常見(jiàn)遺傳因素之一，它對(duì)他汀類(lèi)藥物治療具有相對(duì)耐藥性。最近，在一項(xiàng)針對(duì)286例冠心病患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，我們檢測(cè)了一種針對(duì)肝細(xì)胞的高度特異性的反義寡核苷酸。該治療導(dǎo)致Lp(a)的劑量依賴(lài)性下降高達(dá)80%，無(wú)顯著不良事件，目前正在進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)研究功能影響。

• 感染的潛力對(duì)通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥方面來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的努力有限。然而，在冠心病患者中使用中和抗體靶向IL-1b的經(jīng)典臨床試驗(yàn)顯示，心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了15%，而感染率僅略有增加。

最近的CANTOS研究證明，通過(guò)抑制IL-1b減少炎癥反應(yīng)可以在沒(méi)有降脂作用的情況下降低血管風(fēng)險(xiǎn)。CANTOS研究進(jìn)一步證實(shí)，接受canakinumab治療的患者，心血管和全因死亡率顯著下降，IL-6或hs-CRP的降幅最大，并且canakinumab在慢性腎病和糖尿病等高危人群中同樣有效。

• 此外，針對(duì)巨噬細(xì)胞的納米技術(shù)已被提出用于診斷和治療應(yīng)用?；谒鼈?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化中的作用，調(diào)節(jié)系統(tǒng)和T淋巴細(xì)胞的治療顯示出相當(dāng)大的前景。

• 在正在考慮的方法中，有B細(xì)胞用于治療關(guān)節(jié)炎，和奧馬珠單抗，用于治療哮喘。另一種方法是通過(guò)接種疫苗來(lái)增強(qiáng)保護(hù)性的B細(xì)胞或T細(xì)胞的反應(yīng)。例如，載脂蛋白B的疫苗接種試驗(yàn)在臨床前試驗(yàn)中顯示了陽(yáng)性結(jié)果。

  
  

1. 靶向基因組治療

基于CRISPR的技術(shù)的發(fā)展使對(duì)基因組的特定和永久的編輯成為可能。主要的問(wèn)題是傳遞到感興趣的細(xì)胞和潛在的脫靶效應(yīng)。

CRISPR技術(shù)現(xiàn)在已被用于治療鐮狀細(xì)胞性貧血和某些眼病，并且在動(dòng)脈粥樣硬化方面也有潛在的應(yīng)用，如降低膽固醇水平。最直接的應(yīng)用是消除有害基因的表達(dá)，而膽固醇代謝中一個(gè)明顯的靶點(diǎn)是促進(jìn)LDL受體周轉(zhuǎn)的PCSK9蛋白。在一項(xiàng)研究中，脂質(zhì)納米顆粒被用來(lái)將CRISPR堿基編輯器傳遞到食蟹猴的肝臟，單次注射后，肝臟中PCSK9的表達(dá)幾乎完全下調(diào)，同時(shí)LDLL膽固醇降低了60%。與需要重復(fù)注射的基于抗體的PCSK9減少相比，這種變化保持穩(wěn)定，提供了“一個(gè)和一個(gè)完成”的優(yōu)勢(shì)。

與此相關(guān)，有可能采用類(lèi)似于某些SARS-COV-2疫苗的方法，通過(guò)編輯或傳遞mRNA來(lái)增加理想基因的表達(dá)。雖然對(duì)生殖系的編輯現(xiàn)在是可行的，但一些生物學(xué)和倫理問(wèn)題仍然存在，而且它肯定不會(huì)在不久的將來(lái)被使用。

RNAi技術(shù)是一種可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達(dá)的技術(shù)，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出納米顆粒（NP）平臺(tái)用以遞送RNAi，對(duì)相關(guān)疾病進(jìn)行靶向性治療，如小干擾RNA（siRNA）等。

2. 針對(duì)老化

有證據(jù)表明，克隆性造血過(guò)程中常見(jiàn)的某些突變具有促炎特性，這提高了它們可以被靶向的可能性。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞在衰老過(guò)程中經(jīng)常發(fā)生的全身炎癥中起著重要作用，因此，靶向巨噬細(xì)胞免疫代謝來(lái)調(diào)節(jié)功能和極化是一種可以探索的治療策略。

如上所述，有證據(jù)表明衰老參與了動(dòng)脈粥樣硬化，至少在小鼠中是這樣。衰老劑是殺死衰老細(xì)胞的藥物，在糖尿病和其他疾病的動(dòng)物模型中顯示出了巨大的前景。最近的一項(xiàng)研究表明，針對(duì)衰老細(xì)胞的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞也可能是有效的抗衰老因子。

3. 靶向腸道微生物群

調(diào)節(jié)腸道微生物群作為CAD治療靶點(diǎn)的潛力正在積極探索中。益生菌和益生元通常被使用，但它們是否直接影響人類(lèi)的總體微生物組成尚不清楚。膳食調(diào)節(jié)可以明顯影響循環(huán)微生物代謝物的水平；例如，植物性飲食可以降低TMAO水平，增加短鏈脂肪酸水平。產(chǎn)生TMA的細(xì)菌裂解酶的抑制劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并且在動(dòng)物模型中對(duì)抑制TMAO水平非常有效。

跨多個(gè)器官的基因活性用于推斷網(wǎng)絡(luò)模型

遺傳（遺傳）和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)變異的基因調(diào)控共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)（GRNs）將組織內(nèi)和組織之間的基因組織成與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病因相關(guān)的生物過(guò)程和分子功能組。

[1] Bjrkegren, J. L. M. , &  Lusis, A. J. (2022). Atherosclerosis: Recent developments.