如何處理產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌感染？

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如何處理產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌感染？

KPC-KP的治療以聯(lián)合治療為主，新型酶抑制劑是未來治療的希望，更為重要的是需要加強院感防控和規(guī)范抗菌藥物的使用。

耐碳青酶烯酶腸桿菌在全球范圍內(nèi)威脅日益嚴重，而產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌（KPC-KP）已成為最重要的病原體之一。如何規(guī)范抗菌藥物使用，風(fēng)險分層和快速診斷的實驗室工作流程至關(guān)重要，必須根據(jù)KPC-KP感染患者基礎(chǔ)病情和感染嚴重程度進行個體化治療。

KPC-KP感染的最佳治療尚不確定，抗生素選擇有限。結(jié)合最小抑菌濃度（MIC）和患者的病理生理情況、感染部位以及藥代動力學(xué)/藥效學(xué)原理（PK/PD）來選擇治療方案。然而，廣泛使用的包括高劑量美羅培南、粘菌素、磷霉素、替加環(huán)素和氨基糖苷在內(nèi)的聯(lián)合療法效果欠佳。

在過去幾年中，已經(jīng)研發(fā)出了幾種治療KPC-KP的新型抗菌藥物，目前處于臨床研究的不同階段，需要嚴格的感染控制措施以保證合理使用，盡可能延緩耐藥性的出現(xiàn)。本文的主要目的是討論KPC-KP感染患者管理和治療方面的挑戰(zhàn)。

一、KPC-KP感染如何進行風(fēng)險分層？

KPC-KP引起的嚴重感染，如經(jīng)驗性抗菌藥物治療不充分，將導(dǎo)致患者死亡率增加。為了避免廣譜抗生素過度使用，應(yīng)對疑似KPC-KP感染患者進行仔細甄別，這對于經(jīng)驗抗感染治療非常重要。

長期臥床、體內(nèi)留置裝置、近期住院以及最近（3個月內(nèi)）接受抗生素治療是KPC-KP感染的重要風(fēng)險因素。由于危險因素是通用的，但非可靠的風(fēng)險分層，識別具有KPC-KP感染的患者仍是一項臨床挑戰(zhàn)。因此，需要制定具體評分或建立客觀標準，幫助臨床醫(yī)師判斷有無KPC-KP感染風(fēng)險。

Tumbarello等建立了住院患者KPC-KP定值和感染的預(yù)測模型（見表1）。KPC-KP定植通常發(fā)生在感染之前，但是在定植的患者發(fā)生KPC-KP感染的風(fēng)險存在爭議。Giannella等根據(jù)四個獨立變量為KPC-KP定植患者建立了發(fā)展為菌血癥風(fēng)險評分（Giannella risk score，GRS評分），并發(fā)現(xiàn)在多處KPC-KP定植是發(fā)生血流感染的最強預(yù)測因子。

Cano等的研究也證實GRS評分不僅可以對KPC-KP定植患者發(fā)生菌血癥進行預(yù)測，對其他類型感染也有很好的預(yù)測能力。Gutiérrez等建立了KPC-KP患者死亡風(fēng)險評分（INCREMENT-CPE score，ICS評分），以確定最佳治療方案（單一療法與聯(lián)合療法）。ICS適用于發(fā)生KPC-KP感染的定植患者，并顯示出良好的死亡率預(yù)測能力。

表1 KPC-KP菌株分離和KPC-KP感染的危險因素

Cano等基于GRS和ICS評分的結(jié)合使用，提出對KPC-KP定值患者采取臨床分層管理模式（圖1）。低危（GRS＜7）的定植患者應(yīng)對其進行常規(guī)隨訪。相比之下，高風(fēng)險發(fā)生KPC-KP感染（GRS≥7）的患者必須采取不同治療方法：對GRS≥12的患者，預(yù)示著高死亡率的KPC-KP感染發(fā)展，應(yīng)考慮腸道去污治療；GRS為7-12分的患者應(yīng)進行個體化管理，應(yīng)通過仔細評估風(fēng)險和收益來確定是否行腸道去污治療。

圖1 CRKP攜帶者臨床分層治療流程

當定植的患者發(fā)生感染后，此時ICS評分可能有助于決定應(yīng)使用哪種經(jīng)驗治療。如果患者有很高的死亡風(fēng)險（ICS 8-15），經(jīng)驗性抗菌藥物治療應(yīng)使用至少2種藥物或新型抗菌素來覆蓋KPC-KP（根據(jù)定殖菌株的抗菌譜）。如果患者的死亡風(fēng)險較低（ICS 0-7），建議僅對GRS≥7的患者采用單藥治療。在其余患者中，經(jīng)驗治療應(yīng)遵循指南，并且不需要覆蓋定植菌株。

除了對感染危險因素進行臨床評估外，局部耐藥性流行病學(xué)和快速微生物學(xué)可在數(shù)小時內(nèi)提供碳青霉烯耐藥性的分子機制，是指導(dǎo)抗生素治療的重要工具。

二、KPC-KP治療如何優(yōu)化？

目前尚不明確KPC-KP感染的最佳治療方法。感染源的控制（包括感染灶的清除和引流）是感染性疾病治療的基石，對于嚴重MDR-GNB感染，需要多學(xué)科團隊的管理，這對于控制感染非常關(guān)鍵。

同時要了解患者的病理生理情況、感染部位及基于MIC的PK/PD原理，根據(jù)PK/PD指導(dǎo)抗菌藥物的應(yīng)用。如最大限度地利用β-內(nèi)酰胺大劑量給藥和延長輸注策略，可以顯著延長T%>MIC時間，建議增加給藥劑量，并持續(xù)輸注維持劑量。

KPC-KP感染的經(jīng)驗療法不足，經(jīng)驗治療常常不充分，可能會對死亡率產(chǎn)生負面影響，而多數(shù)研究都強調(diào)了聯(lián)合抗生素治療的有效性。但近期的INCREMENT研究顯示，聯(lián)合療法組和單藥治療組的死亡率無差異（35％ vs. 41％），但是在重癥患者中，聯(lián)合療法的死亡率要低于單藥治療。因此，對于嚴重感染患者和重癥患者中應(yīng)首選聯(lián)合治療；對于非重癥患者，需要隨隨機對照試驗（RCT）結(jié)果來最終權(quán)衡相關(guān)收益和成本，還需考慮誘導(dǎo)耐藥性的問題。常用聯(lián)合方案見表2及表3。

2.1.多黏菌素：

包括多黏菌素E（colistin，黏菌素）和多黏菌素B兩類，均為濃度依賴性快速殺菌劑，對KPC-KP具良好體外抗菌活性，易產(chǎn)生異質(zhì)性耐藥，不推薦單獨應(yīng)用。與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等抗菌藥物聯(lián)合表現(xiàn)為協(xié)同抗菌作用。研究表明，與單藥治療相比，基于多黏菌素的聯(lián)合治療方案可以顯著降低患者30天病死率。

2.2.替加環(huán)素：

組織分布廣，但血、尿、肺組織中濃度低，不宜單藥治療血流感染等嚴重感染，也不適用于尿路感染的治療。KPC-KP感染常需要高劑量治療（100 mg，q12h），以及聯(lián)合其他抗菌藥物（包括多黏菌素，碳青霉烯類、磷霉素）。薈萃分析表明，采用替加環(huán)素治療KPC-KP，高劑量和聯(lián)合治療方案優(yōu)于單藥及低劑量方案。

2.3.碳青霉烯類：

時間依賴性抗生素，必須保證度T％＞MIC達到40％以上時能滿足臨床感染治療需求。治療KPC-KP，需結(jié)合MIC水平和PK/PD來使用。碳青霉烯類抗生素治療KPC-KP感染推薦采用增加給藥劑量、給藥頻次、延長輸注時間以及聯(lián)合其他抗菌藥物的方法。

研究表明：對于KPC-KP感染，當MIC≤8mg/L時，含美羅培南的聯(lián)合治療方案可顯著提高生存率。PROMESSE研究顯示：使用美羅培南MIC=4mg/L的嚴重耐碳青霉烯類（CRE）醫(yī)院獲得性肺炎患者，加倍劑量（2g，1次/8h，靜脈滴注0.5h）可獲得理想100％T＞MIC；使用美羅培南MIC=8mg/L，加倍劑量和延長輸注（2g，q8h，靜脈滴注3h）可獲得理想100％T＞MIC，持續(xù)輸注則100％T＞4MIC。

也有研究表明，對于MIC≥16mg/L的CRKP血流感染，聯(lián)合美羅培南時加倍劑量和延長輸注時間（2g，q8h，靜脈滴注3h）可降低死亡風(fēng)險（19.9％ vs. 25.1％）。對于美羅培南MIC≤32mg/L的CRKP感染，建議根據(jù)肌酐清除率和治療藥物檢測（TDM）給藥，可獲得理想的100％T＞MIC。對于美羅培南MIC≤64mg/L的產(chǎn)KPC-KP感染，建議TDM監(jiān)測穩(wěn)態(tài)濃度（調(diào)整CSS/MIC＞1～4），顯著改善預(yù)后，這是獲得臨床治愈的保護因素。

2.4.氨基糖苷類：

氨基糖苷類臨床多用于治療KPC-KP泌尿道感染和血流感染。該藥不能單獨應(yīng)用，與多種抗菌藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用治療KPC-KP感染。研究顯示：如果體外敏感，與多黏菌素B和替加環(huán)素相比，氨基糖苷類（阿米卡星）治療CRKP尿路感染可取得更高的細菌清除率。

2.5.磷霉素：

對80%CRE有抗菌活性，尤其KPC-KP。與其他抗菌藥物無交叉耐藥，聯(lián)合有較好的協(xié)同作用，其特點是血藥濃度高、組織分布廣。磷霉素聯(lián)合美羅培南治療KPC-KP感染有效率達65%。

2.6.頭孢他啶/阿維巴坦：

新型β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，對KPC酶、ESBL、AmpC及OXA-48有抑制作用，但對金屬酶無效，是首個治療產(chǎn)KPC-KP感染的藥物。

一項納入12項研究4951例患者的薈萃分析表明，頭孢他啶/阿維巴坦與美羅培南相比，在臨床療效和細菌清除上具有非劣效性，且在CRE感染患者的亞組分析中，具有更低的病死率；109例CRKP菌血癥患者頭孢他啶/阿維巴坦治療療效優(yōu)于其他治療方案（碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類或多黏菌素）。另一個多中心回顧性研究顯示，與多黏菌素相比，頭孢他啶/阿維巴坦治療CRE感染具有更好的臨床結(jié)局。

2.7.碳青霉烯類/新型酶抑制劑美羅培南/法硼巴坦（Vabomere）是美羅培南與法硼巴坦的合劑，對A類酶（特別是KPC酶）和C類酶有效，對D類OXA-48酶及金屬酶無效。

美羅培南/法硼巴坦用于復(fù)雜性尿路感染（包括腎盂腎炎）的治療，是第一個針對特定病原體CRE而進行臨床研究的藥物，CRE菌株對其體外敏感率66.2％～100％。臨床試驗亦證實其治療CRE感染的高臨床治愈率及低病死率。

目前針對肺炎的相關(guān)臨床試驗（TANGOⅢ，NCT02168946）尚在進行中。亞胺培南西司他丁與瑞來巴坦的合劑可用于治療復(fù)雜性尿路及腹腔感染，特別是對耐藥銅綠假單胞菌感染，治療HAP及VAP等感染的相關(guān)臨床試驗正在進行中。

三、干預(yù)很重要，防控不可少

通常以集束化方式實施控制KPC暴發(fā)感染的干預(yù)措施，包括注意衛(wèi)生、采取接觸預(yù)防措施和制定管理計劃。其他預(yù)防感染的策略包括通過口服、靜脈注射及吸入抗菌藥物去定植，但去定植可能誘導(dǎo)耐藥。

總之，KPC-KP感染患者的管理和治療是臨床中亟需解決的問題。臨床使用抗菌藥物前必須進行風(fēng)險篩查，判斷有無KPC-KP定植的可能，對KPC-KP定植患者進行分層綜合管理。KPC-KP的治療以聯(lián)合治療為主，新型酶抑制劑是未來治療的希望，更為重要的是需要加強院感防控和規(guī)范抗菌藥物的使用。

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