治療多重耐藥肺克，有這些辦法

黃之中 2022-07-15 發(fā)布于上海

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1.引言

革蘭氏陰性菌（包括耐多藥肺炎克雷伯菌（MDR-KP））的耐藥性管理目前是感染性疾病領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。歐洲、意大利、希臘和土耳其目前被認為是產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科（CPE）的“地方病”，經(jīng)常面臨來自本地來源的嚴重感染病例。相反，大多數(shù)其他歐洲國家被歸類為“流行病”，并以零星暴發(fā)為特征。感染控制策略和管理程序之間的工作是限制或逆轉(zhuǎn)有利于CPE傳播的條件的必要工具。

在臨床實踐中，MDR-KP引起的感染與死亡率高于40-50%相關(guān)，尤其是在危重患者和實體器官移植受者中，并且延遲使用適當?shù)目股刂委熓窃黾铀劳雎实墓J風險因素。遺憾的是，治療耐多藥耐藥KP感染的最佳治療方案仍未確定。在過去的幾年中，包括粘菌素、磷霉素、替加環(huán)素和氨基糖苷類藥物在內(nèi)的聯(lián)合療法應(yīng)用最為廣泛，但效果并不理想。近幾十年來，針對MDR-GNB的新型抗菌藥物已經(jīng)開發(fā)出來，目前正處于臨床研究的各個階段。

我們回顧了防止MDR-KP傳播的可能策略和現(xiàn)有的治療方案，討論了具有抗MDR-GNB活性的新型抗生素化合物的特性及其在日常臨床實踐中的潛在作用。

2.多藥肺炎克雷伯菌定植的危險因素及篩選策略

聯(lián)系Matteo Bassettimattba@tin.it意大利烏迪內(nèi)市圣母瑪利亞米塞里科迪亞圣母院圣母院圣母院綜合醫(yī)院阿齊恩達療養(yǎng)院，無癥狀直腸攜帶MDR-KP目前被認為是持續(xù)傳播的主要宿主，是實施感染控制措施的關(guān)鍵點。因此，歐洲指南強烈建議在MDR-KP爆發(fā)的流行環(huán)境中采用基于當?shù)亓餍胁W(xué)的主動篩查培養(yǎng)（ASC）計劃。具體而言，在入院時進行篩查尤其是當存在MDR-KP定植的危險因素時，以及在高風險病房，如腫瘤血液科和重癥監(jiān)護病房（ICU）]，然后每周對MDRGNB攜帶高危患者（例如長期住院的患者，建議延長抗生素治療時間，使用留置裝置，接受手術(shù)或進入ICU）。相反，在地方病環(huán)境中，ASC不應(yīng)被視為控制MDR-GNB傳播的基本措施。然而，在流行病和地方病環(huán)境中，建議對高危患者實施靶向篩查培養(yǎng)，并積極監(jiān)測與MDR-GNB定殖或感染病例有流行病學(xué)聯(lián)系的患者。Gagliotti等人評價了意大利一家三級醫(yī)院實施主動篩查策略的效果。所有從其他醫(yī)院或長期醫(yī)療機構(gòu)轉(zhuǎn)院的患者、過去60天住院的患者以及進入重癥監(jiān)護室和急診室的患者在入院時進行直腸拭子檢查。總的來說，1687例患者被篩查，65例（3.9%）MDR-KP檢測呈陽性。有趣的是，5.1%的病例接觸者檢測出MDR-KP呈陽性，這證實了病例接觸者篩查是檢測無癥狀MDR-KP攜帶者的一個重要的監(jiān)測組成部分。

然而，將這些建議應(yīng)用到日常臨床實踐中，以及早期發(fā)現(xiàn)定植患者，仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。一個可能的問題是直腸培養(yǎng)物對MDR-GNB的敏感性較低，在42%到78%之間變化；此外，監(jiān)測培養(yǎng)物收集和結(jié)果之間的平均時間約為5天，這可能導(dǎo)致感染控制措施實施的延遲。腸道定植的持續(xù)時間代表著另一個與篩查計劃定義相關(guān)的重要問題。最近的一項研究表明，大約50%的患者在3個月內(nèi)實現(xiàn)了自發(fā)的去定植，大約25%的患者在6個月后有持續(xù)的定殖。持續(xù)定植的可能危險因素是再入院、住院時間、臨床培養(yǎng)陽性、碳青霉烯類抗生素的使用、導(dǎo)管的使用、低功能狀態(tài)和長期住院。

盡管已經(jīng)報道了許多MDR-KP定植的危險因素，但之前接觸廣譜抗生素，尤其是碳青霉烯類抗生素，似乎是MDR-KP定植最具臨床相關(guān)性的決定因素。特別是，即使短暫接觸亞胺培南（1-3天）也被發(fā)現(xiàn)是亞胺培南耐藥病原體攜帶狀態(tài)的主要風險因素。Gahrbi等人在2004-2014年期間，在一家教學(xué)醫(yī)院進行了一項回顧性研究，以調(diào)查抗生素消費在預(yù)測多藥耐藥KP爆發(fā)中的作用。在這項研究中，前一年美羅培南的消費量與產(chǎn)生OXA-48的肺炎克雷伯菌的發(fā)病率顯著相關(guān)，這表明抗菌藥物的消費量可能是預(yù)測碳青霉烯類耐藥菌發(fā)病率增加的一個關(guān)鍵警告指標。

MDR-KP定植的其他報告危險因素包括長期住院、ICU入院、留置尿管、接受化療、CVC放置、手術(shù)前、機械通氣、住院、既往萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）定殖，高查爾森評分、高齡、臥床不起狀態(tài)、實體器官移植受體狀況和局部多藥耐藥KP暴發(fā)。

最近，用于執(zhí)行ERCP的十二指腸鏡被認為是碳青霉烯類抗生素腸桿菌（CRE）傳播的另一個潛在來源，當使用污染的十二指腸鏡進行手術(shù)時，大約15%的患者出現(xiàn)CRE感染或定植。在這種情況下，膽管支架置入、膽管癌的診斷和積極的住院狀態(tài)被認為是CRE傳播的主要危險因素。最近的一項研究表明，盡管標準的高水平消毒和再處理，十二指腸鏡仍可能對高危病原體（包括KP）保持培養(yǎng)陽性。近年來，許多與十二指腸鏡污染有關(guān)的疾病暴發(fā)已被報道。

3.MDR-KP感染的危險因素分析

MDR-KP引起的感染與死亡率高達50%相關(guān)，死亡率的主要危險因素是菌血癥、敗血癥性休克的臨床表現(xiàn)、經(jīng)驗抗菌治療不足、慢性腎功能衰竭、APACHEⅢ評分高和大腸桿菌素耐藥菌株。及時識別MDR-KP感染風險的患者對于盡早開出足夠的經(jīng)驗性抗生素治療方案至關(guān)重要，這是降低死亡率的關(guān)鍵因素。然而，由于多藥耐藥KP感染患者的識別是臨床實踐中的一個挑戰(zhàn)，因為風險因素是一般性的，并且常常不允許可靠的風險分層。

定植狀態(tài)似乎是MDR-KP感染發(fā)展的關(guān)鍵決定因素。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在ICU入院時腸道定植與感染風險增加顯著相關(guān)（在定植和非定植患者中分別為16%和3%）。此外，大約50%的MDR-KP感染是由患者自身的菌株引起的，這表明感染是內(nèi)源性的，48%的已篩查感染患者對先前的定植呈陽性。在MDR-KP直腸攜帶者中，ICU入院、腹部侵入性手術(shù)、化療或放療以及其他定植部位的數(shù)量已被確定為MDR-KP菌血癥的獨立危險因素。最近在肝移植受者亞組中報告了令人擔憂的數(shù)據(jù)，在大約98%的病例中，從定植進展到感染，與MDR-KP感染相關(guān)的死亡率高達75%。

口服慶大霉素去定植可能是預(yù)防MDR-KP腸道攜帶者感染發(fā)展的一種工具，特別是在沒有接受系統(tǒng)性抗生素治療的患者中。Tascini等人結(jié)果顯示，在KPC-KP腸道定植患者中口服慶大霉素（80毫克，每天四次，共7-14天）的總凈化率為68%。在6個月的隨訪期內(nèi)，去定植成功患者的KPC-KP感染發(fā)生率明顯低于持續(xù)攜帶者（15%對73%，P<0.001），盡管總體死亡率沒有發(fā)現(xiàn)差異。與同時接受全身抗生素治療的患者相比，僅口服慶大霉素的患者的去污率明顯更高（96%對44%，P<0.001）。其他作者也報道了類似的數(shù)據(jù)。總而言之，這些數(shù)據(jù)表明，口服慶大霉素的腸道去定植可能是一個有用的選擇，可以降低腸道定植患者因多藥耐藥-KP而感染的風險，并增加MDR-KP的發(fā)展風險，例如，接受實體器官移植的患者或接受造血干細胞治療的血液病患者]移植（HSCT），但應(yīng)注意抗生素耐藥性選擇的風險。

MDR-KP導(dǎo)致侵襲性感染的其他報告危險因素包括：實體器官移植受體狀態(tài)、類固醇使用、機械通氣、氣管造口術(shù)、高共病負擔、近期住院、近期醫(yī)療器械放置和近期抗生素暴露。

MDR-KP菌血癥的復(fù)發(fā)是一個相關(guān)的臨床問題，約有16%的患者發(fā)生。大多數(shù)病例在首次發(fā)作后60天內(nèi)復(fù)發(fā)，與非復(fù)發(fā)病例相比，180天死亡率增加（34.4%比16.1%，p=0.02）。值得注意的是，復(fù)發(fā)的唯一保護因素是通過適當?shù)膩碓纯刂啤?/span>

4.感染控制措施和預(yù)防院內(nèi)傳播

MDR-KP的特點是能夠在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)克隆性傳播，導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)暴發(fā)。對傳播方式的了解是理解感染控制措施作用的關(guān)鍵因素。世界衛(wèi)生組織（WHO）在2006年發(fā)表的一份文件中指出，交叉?zhèn)鞑ナ轻t(yī)院內(nèi)MDR-GNB傳播的最重要機制，它通過五個步驟傳播：（a）患者皮膚和/或環(huán)境中存在微生物；（b）將這些微生物轉(zhuǎn)移到衛(wèi)生保健工作者（HCW）的手上；（c）HCW上的微生物存活手部；（d）HCWs不正確的手部清潔；（e）交叉?zhèn)鞑ソo其他患者。

感染控制措施的主要目的是阻斷從定植和/或感染患者到易感患者的交叉?zhèn)鞑サ囊粋€或多個步驟。目前的歐洲指南建議采取以下感染控制策略來限制MDR-KP的交叉?zhèn)鞑ィ海?）實施手衛(wèi)生（HH）教育計劃（證據(jù)適中，建議有力）；（2）對所有HCW和患者在進入房間前使用手套和長袍時實施接觸預(yù)防措施（CP），并在患者進入房間后立即移除，然后執(zhí)行HH（適度證據(jù)，強烈建議）；（3）使用隔離措施，所有已知已定植或感染MDR-KP（中度證據(jù)，強烈建議）的患者使用單人間；如果沒有單獨的隔離室，應(yīng)考慮患者的同住；（4）環(huán)境清潔，并在可用的情況下，將非關(guān)鍵醫(yī)療物品專用于定殖或感染MDR-KP的患者感染

MDR-KP（適度證據(jù)，有條件建議）。還建議進行微生物監(jiān)測，確定感染或定殖多藥耐藥GNB的單個患者或患者群，系統(tǒng)地收集和分析數(shù)據(jù)，以及迅速和系統(tǒng)地使用警報代碼，以便盡早采取CP措施。最近在法國進行的一項前瞻性研究中，在一個有21000張床位的多醫(yī)院機構(gòu)實施了一項感染控制計劃，以控制產(chǎn)生碳青霉烯酶的腸桿菌科（CPE）和耐糖肽的屎腸球菌的傳播，目的是評估與暴發(fā)發(fā)生相關(guān)的因素。在多變量分析中，在住院的前2天內(nèi)，當CPs和專職護理人員圍繞指標病例實施時，暴發(fā)的發(fā)生率顯著降低。在暴發(fā)期間，還應(yīng)注意識別潛在的環(huán)境蓄水池，例如最近指出，這些蓄水池可能是MDR-KP持續(xù)傳播的可能來源。

目前的指南建議實施抗菌藥物管理計劃，目的是規(guī)劃限制抗生素使用的干預(yù)措施，并限制導(dǎo)致耐藥性進一步出現(xiàn)的選擇性壓力?？咕幬锕芾碛媱澰跍p少所選抗菌藥物（包括碳青霉烯類抗生素）的使用和提高抗菌處方的充分性方面是有效的；但是，這種方法在降低MDR-KP率方面的有效性的明確證據(jù)是有限的，需要進一步的研究。

5.多重耐藥肺炎克雷伯菌感染的抗生素治療

考慮到患者在許多情況下會發(fā)生嚴重的感染和并發(fā)癥，因此選擇適當?shù)目股胤桨竵碇委熡煞窝卓死撞鸬母腥緦︶t(yī)生來說是一個挑戰(zhàn)。此外，這些感染不僅影響重癥監(jiān)護病房住院的危重病人，也影響其他病房的多發(fā)性共病患者。事實上，沒有大型多中心試驗評估臨床實踐中用于治療多藥耐藥感染的常用抗生素方案的真正有效性和安全性。最近，在AIDA試驗中，在以色列、希臘和意大利的6家醫(yī)院進行了一項隨機、對照、優(yōu)勢試驗，調(diào)查了結(jié)腸桿菌素加美羅培南聯(lián)合治療與單獨使用粘菌素的優(yōu)越性。對于碳青霉烯類耐藥病原體引起的感染，聯(lián)合治療與單藥治療的患者在預(yù)后方面沒有差異，尤其是不動桿菌屬，包括血流感染、呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）和/或醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）。另一項試驗仍在進行中，考慮到大腸桿菌素耐藥菌株出現(xiàn)的高風險，將評估單獨使用粘菌素是否優(yōu)于聯(lián)合使用美羅培南，但僅使用粘菌素的抗生素方案的實際療效有限。然而，這些試驗是基于證據(jù)的抗生素治療多藥耐藥菌的第一步，尤其是耐碳青霉烯類抗生素的病原體。然而，需要考慮的是，這些感染通常發(fā)生在整體條件較差且經(jīng)常在重癥監(jiān)護病房住院的患者中，在設(shè)計和進行抗生素和/或新藥組合的隨機試驗方面存在重要困難。圖1報告了MDR-Kp感染抗生素治療的擬議算法。

6.抗生素聯(lián)合治療的作用

與AIDA試驗中報道的相反，聯(lián)合療法與單一療法相比的優(yōu)越性已在一些回顧性研究中得到證實。Tzuuvelekis等人進行了一項回顧性研究，包括20項研究（包括觀察研究和病例系列），分析了使用不同方案治療耐碳青霉烯類腸桿菌。在聯(lián)合方案治療的病人中，死亡率最低（18.8%），包括碳青霉烯南。其他研究證實了這些結(jié)果，在意大利進行的關(guān)于這一主題的第一次多中心研究中，分析了125 KPC Kp BSI，報告了美羅培南+結(jié)腸桿菌素+替加環(huán)素聯(lián)合治療與單藥或其他聯(lián)合療法相比，死亡率更低。這些觀察結(jié)果在危重病人中觀察到的661例KPC-Kp-BSI得到了證實，但對于較不復(fù)雜的感染，包括繼發(fā)于尿源的BSI或非危重病人，這一數(shù)據(jù)并未得到證實。有趣的是，這些研究證實了美羅培南為基礎(chǔ)的方案在治療這些感染中的效用，盡管碳青霉烯MIC對于是否將美羅培南納入抗MDR-KP和其他CRE的聯(lián)合抗菌方案仍然很重要。CRE的最佳聯(lián)合治療方案的選擇仍然是一個爭論的問題。事實上，聯(lián)合使用不同的抗生素也可能導(dǎo)致重要的不良反應(yīng)，包括艱難梭菌感染、進一步耐藥選擇或腎毒性。此外，對于病情穩(wěn)定或非危重的病人，聯(lián)合使用抗生素可能是不必要的。增量研究涉及全世界33個中心，構(gòu)成了關(guān)于耐多藥腸桿菌科感染的最大數(shù)據(jù)庫，證實了聯(lián)合治療僅在危重病人中更有效。然而，在聯(lián)合使用抗生素的選擇和療效方面，對患者預(yù)后的關(guān)鍵點包括至少使用兩種具有體外活性的抗生素作為初始或最終治療，以及獲得源頭控制，尤其是來自腹部的感染。在KPC Kp感染中支持這些觀察結(jié)果的數(shù)據(jù)已經(jīng)被廣泛報道。文獻中報道了對KPC-Kp有效的各種抗生素組合，包括慶大霉素、替加環(huán)素、甲氧芐啶磺胺甲惡唑或雙碳青霉烯類藥物。最后，KPC-KP感染的最佳治療持續(xù)時間仍不清楚：回顧性研究報告平均治療持續(xù)時間為2周，但評估最佳持續(xù)時間的隨機對照試驗仍在等待，并支持無需延長治療時間的證據(jù)。

7.抗生素治療耐多藥肺炎克雷伯菌感染的思考

從70年代起，黏菌素最初因其神經(jīng)毒性和神經(jīng)毒性而受到限制；如今，由于其在體外對耐多藥耐藥革蘭氏陰性菌的有效性，其使用已恢復(fù)，并與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合治療這些嚴重感染。黏菌素前體藥物，水溶性甲酸鈉，然后水解成活性成分黏菌素，再經(jīng)腎排出。當肌酐清除率<50 ml/min時，表明結(jié)腸桿菌素劑量減少。對于正常腎功能，標準劑量為9μ負荷劑量，然后每天兩次4.5μ。在最近的一項隨機試驗中與靜脈注射粘菌素相比，單獨使用霧化粘菌素治療VAP的結(jié)果相似，但副作用較小。在2013年的一項回顧性研究中，與2015年的一項研究相比，colistin的使用與其他研究中使用colistin的死亡率較低，colistin的使用與死亡率較低的研究相矛盾。另一項研究分析了單用黏菌素治療與含黏菌素的聯(lián)合療法，發(fā)現(xiàn)在生存期方面沒有差異。然而，盡管結(jié)果仍不一致，但由于體外敏感性和殺菌活性，這種抗生素仍然是治療這些嚴重感染的重要選擇。

遺憾的是，粘菌素的毒性和抗粘菌素菌株的增加會限制這種藥物的使用。2013年，大腸桿菌素耐藥性的出現(xiàn)與死亡率的增加有關(guān)。據(jù)報道，在4年的時間里，大腸桿菌素耐藥率急劇上升（從2010年的10%上升到2014年的近30%）。在一項病例對照研究中證實了與粘菌素耐藥性相關(guān)的高死亡率。在中國，2016年，發(fā)現(xiàn)了一種介導(dǎo)大腸桿菌素耐藥性的質(zhì)粒，隨后在全球其他報告中證實了其傳播。

在這種情況下，耐多藥耐藥KP感染的治療選擇通常仍然有限，包括替加環(huán)素、慶大霉素、磷霉素、甲氧芐啶磺胺甲惡唑和利福平單獨或聯(lián)合使用。

由于文獻報道的耐藥率低，替加環(huán)素通常與粘菌素加美羅培南聯(lián)合使用。有人建議增加替加環(huán)素劑量（高達200mg/24h，400 mg負荷劑量）而無明顯不良反應(yīng)。然而，有報道稱對替加環(huán)素耐藥。

慶大霉素通常在體外對KPC有活性。關(guān)于其作為單一療法的數(shù)據(jù)已經(jīng)被報道用于繼發(fā)于尿源的感染。在聯(lián)合治療中使用慶大霉素，如果敏感，與提高生存率相關(guān)。在大腸桿菌素和碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染爆發(fā)時，慶大霉素靶向治療與存活率相關(guān)。因此，一些作者認為用慶大霉素進行腸道凈化可能有助于預(yù)防KPC Kp菌株引起的感染。

磷霉素與其他“老抗生素”如粘菌素和慶大霉素一起被認為是KPC-Kp感染的治療選擇；XDR菌株的體外敏感性報告，并建議在聯(lián)合方案中使用。遺憾的是，沒有臨床試驗研究磷霉素單獨或聯(lián)合使用，MIC值很難確定。在XDR分離株的設(shè)置中，磷霉素以16到24 g/24小時的劑量用于聯(lián)合治療。

在一項回顧性研究中，包括14例甲氧芐啶磺胺甲惡唑敏感KPC Kp菌株引起的感染，該藥物在聯(lián)合治療甚至單藥治療中有效。然而，甲氧芐啶磺胺甲惡唑耐藥率通常很高，其副作用（如粒細胞缺乏癥）通常與某些患者（如血液學(xué)）不相容，需要進一步的研究來評估其實際療效。

最后，利福平聯(lián)合多菌素B加美羅培南在體外表現(xiàn)出協(xié)同作用，但臨床實踐中的研究有限。

8.關(guān)注治療耐多藥肺炎克雷伯菌感染的“新”抗生素

人們認為迫切需要以KPC-Kp為靶點的新藥，近年來，為了應(yīng)對耐多藥微生物的傳播，新的抗生素已經(jīng)開發(fā)出來。這些新藥在肺炎克雷伯菌和其他多藥耐藥病原菌的PDR菌株設(shè)置中，作為嚴重感染的挽救療法也有重要作用（表1）。

8.1.頭孢他啶-阿維巴坦

在新化合物中，β-內(nèi)酰胺和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑被提議用于治療這些嚴重感染。

頭孢他啶-阿維巴坦是最近批準的一種著名的第三代頭孢菌素與一種新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合，許可用于IAI、HAP/VAP和UTI。頭孢他啶-阿維巴坦能抑制A、C類和一些D類Ambler類β-內(nèi)酰胺酶。據(jù)報道，阿維巴坦與氨曲南聯(lián)合應(yīng)用對MBLs生產(chǎn)商同樣有效。在一項隨機試驗中研究了其在頭孢他啶耐藥菌株中的應(yīng)用，并將其活性與最佳有效療法進行了比較。關(guān)于頭孢他啶-阿維巴坦用于肺炎的非劣效性試驗發(fā)現(xiàn)與美羅培南相比沒有差異。

頭孢他啶-阿維巴坦是單獨使用還是聯(lián)合使用治療科索沃保護團Kp感染是一個有爭議的問題。該藥獲準單獨用于HAP/VAP和UTI，并與甲硝唑聯(lián)合用于IAI。來自真實世界的研究報告報道了頭孢他啶-阿維巴坦在聯(lián)合治療和單藥治療中的療效，包括難治性感染和危重病人。最近，Gaibani等人報道了頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合亞胺培南或美羅培南的體外療效。重要的是，與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合使用不符合碳青霉烯類抗生素方案的策略；因此，在等待臨床試驗的情況下，頭孢他啶-阿維巴坦最終應(yīng)與慶大霉素、磷霉素、替加環(huán)素或黏菌素聯(lián)合使用。在一些報告中，頭孢他啶-阿維巴坦的使用與耐藥菌株的出現(xiàn)有關(guān)。在危重病人中，使用頭孢他齊達美韋巴坦的延長輸注可被視為一種潛在的選擇。

8.2.美羅培南-瓦博巴坦

在新的抗菌藥物中，美羅培南-伐博巴坦是碳青霉烯類和a類和C類-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的唯一組合。美羅培南-伐波巴坦是一種有效的絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶和硼酸鹽的絲氨酸基活性位點，導(dǎo)致形成共價復(fù)合物和抑制β-內(nèi)酰胺酶。體外研究證實了伐波巴坦能降低美羅培南的MIC水平，且不良事件發(fā)生率較低。TANGO I試驗評估了美羅培南-伐波巴坦與哌拉西林-他唑巴坦在復(fù)雜的UTI（包括急性腎盂腎炎）中的非劣效性。美羅培南-伐波巴坦自2017年起獲得FDA許可，而美羅培南-伐波巴坦治療HAP、VAP和菌血癥的療效與最佳可用療法相比以及與哌拉西林-他唑巴坦相比，在HAP和VAP中的療效尚待結(jié)果。

8.3.亞胺培南雷巴坦

雷巴坦（前稱MK-7655）是一種類似于阿維巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對Ambler a類和C類β-內(nèi)酰胺酶有活性，但對MBL沒有作用。體外研究表明，雷巴坦可恢復(fù)亞胺培南對產(chǎn)生KPC的CRE（包括肺炎克雷伯菌）的活性，并降低銅綠假單胞菌中亞胺培南mic的作用，尤其是在OprD表達降低和AmpC表達增加的菌株中。相反，雷巴坦對亞胺培南的成癮似乎對鮑曼氏菌和嗜麥芽乳桿菌沒有任何輔助作用。

最近完成了一項III期研究，評估了亞胺培南-雷巴坦（200/100 mg至500/250 mg，以腎功能為基礎(chǔ)）與大腸埃希菌酯鈉治療亞胺培南耐藥細菌感染（包括HAP、VAP、cIAIs和皮膚?。┑挠行院桶踩?，結(jié)果尚待研究。與哌拉西林他唑巴坦治療HAP和VAP的療效和安全性比較，目前正在進行一項非劣效性III期試驗。

8.4.普唑米星

plazomisin是新一代半合成氨基糖苷類藥物，具有劑量依賴性殺菌活性和體外抗MDR革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的活性。與慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星相比，Plazomicin的MIC50和MIC90值分別為0.25和1mg/L，并且與美羅培南、粘菌素和磷霉素協(xié)同作用，而與替加環(huán)素無協(xié)同作用。另一項體外研究證實，與其他抗生素相比，plazomicin具有良好的活性，只有一株產(chǎn)生NDM-1的肺炎克雷伯菌菌株對plazomicin耐藥；此外，在表達大腸桿菌素耐藥的mcr-1基因的KPC-KP菌株中證實了其功效

8.5.頭孢地洛考

頭孢地洛考是新一代鐵載體頭孢菌素，基于細菌細胞進入鐵離子的機制。頭孢地洛可在體外對產(chǎn)ESBL的腸桿菌科、耐CRE和美羅培南的銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼A。APEKSNP試驗是一項關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎的臨床研究，旨在比較頭孢地洛考與美羅培南（均與利奈唑胺聯(lián)合使用）對革蘭氏陰性病原體引起的HAP、VAP和HCAP的成人進行比較。此外，已于2017年開始進行III期試驗（可信-CR），以證明頭孢地洛可對由碳青霉烯類抗生素革蘭氏陰性菌引起的嚴重感染（HCAP、HAP、VAP、皮膚和血流感染）患者有效。在本試驗中，頭孢地洛可與最佳治療方案（包括三種針對碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的抗菌藥物）進行比較，無論是基于多粘菌素還是基于非多粘菌素的方案。

8.6.阿茲屈南阿維巴坦

氨曲南/阿維巴坦是一種抗廣譜革蘭氏陰性病原體的單巴坦和一種非β-內(nèi)酰胺β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對Ambler a類和C類-β-內(nèi)酰胺酶和某些D類β-內(nèi)酰胺酶具有活性。這種組合實際上正在不同的研究中進行評估：第一階段研究和第二階段年輕化研究，關(guān)于住院成人cIAIs治療的藥代動力學(xué)、安全性和耐受性。目前正在進行第三階段的比較研究，比較氨曲南/阿維巴坦加或不加甲硝唑與美羅培南加或不加結(jié)腸桿菌素治療嚴重感染（包括HAP和VAP）的效果。

8.7.哌拉西林

Eravacycline是一種新型氟環(huán)素，對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性耐藥病原菌都具有廣譜活性，包括表達不同種類β-內(nèi)酰胺酶（特別是ESBL、KPC和OXA）的腸桿菌科細菌，其活性比替加環(huán)素高2到4倍。eravacilline對厭氧菌也有活性，但與tigecycline一樣，它對銅綠假單胞菌并不有效，盡管它對鮑曼不動桿菌具有極好的活性。Eravacycline可靜脈注射和口服，是口服轉(zhuǎn)換和早期出院的良好選擇。在最近的第三階段，隨機、雙盲、多中心研究發(fā)現(xiàn)，在治療cIAIs患者方面，與厄他培南相比，伊拉伐西林并不遜色。

8.8.頭孢他林/阿維巴坦

頭孢他林和阿維巴坦的結(jié)合進一步擴展了抗菌譜，包括產(chǎn)ESBL-、KPC-的腸桿菌科和厭氧菌，其中銅綠假單胞菌和鮑曼桿菌活性有限。

最近完成了一項II期研究，比較頭孢他林/阿維巴坦與多立培南治療成人皮膚病患者的療效。雖然目前還沒有關(guān)于頭孢他林/阿維巴坦治療耐多藥耐藥KP感染作用的研究，但頭孢他林/阿維巴坦是治療這些感染的一種潛在選擇。

8.9.頭孢吡肟齊達巴坦

頭孢吡肟/齊達巴坦（WCK5222）是一種新的抗生素組合，它包括第四代頭孢菌素和一種新分子，以前稱為WCK5107，在體外研究中抑制a類（因此包括KPC）、C類、D類β-內(nèi)酰胺酶、一些PBP2和PBP3。一期試驗正在評估單用齊地巴坦或聯(lián)合頭孢吡肟對腎功能損害患者的安全性和PK/PD曲線。

8.10.納庫巴坦（OP0595、RO7079901、RG6080）

納庫巴坦是一種二氮雜二環(huán)辛烷（DBO）絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與阿維巴坦在a類和C類β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用相似。具有PBP2活性，具有內(nèi)在的殺菌活性。體外研究建議結(jié)合使用，因為抗藥性的高風險。

美羅培南與美羅培南的組合在體外對B類、D類和KPC類腸桿菌具有活性。最近完成了一項研究美羅培南/納庫巴坦肺滲透的II期研究。需要體內(nèi)研究來證實這一數(shù)據(jù)。

8.11. ETX2514型

ETX2514是一種具有內(nèi)在殺菌活性的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與納庫巴坦類似。該活性與舒巴坦（在體外對絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶具有活性）和對鮑曼氏桿菌具有特異活性的舒巴坦一起進行測試。目前正在測試治療皮膚病。

9.非抗生素治療方法：糞便微生物群移植

糞便微生物群移植（FMT）是一種相對較新的技術(shù)，在傳染病中首次應(yīng)用于難治性C.difficile感染（CDI）。自2013年以來，一些報告證實了接受FMT的患者的臨床治愈率非常高（>90%）?；谶@個原因，指導(dǎo)方針建議將FMT用于復(fù)發(fā)性CDI的管理，許多子庫，如北美的OpenBiome現(xiàn)在都可用。

然而，制備和給藥方式并不規(guī)范，文獻報道了許多經(jīng)驗：口服膠囊、鼻胃管結(jié)腸鏡、腸鏡、保留灌腸。冷凍膠囊是安全有效的?？紤]到復(fù)發(fā)性CDI治療的成功，許多作者建議在MDR病原體定植或感染的患者（尤其是ICU）中使用FMT，因為腸道是這些病原體的主要儲存庫。對ESBL定植患者進行的研究顯示，在首次治療后，約40%的患者在沒有相關(guān)的不良反應(yīng)的情況下，去定植成功。然而，這些最初的經(jīng)驗似乎證明免疫受損的患者不會從這種治療中獲益。

目前正在進行兩項大規(guī)模的FMT去定植研究，其中一項研究將于2020年7月完成，它將研究FMT在多藥耐藥反復(fù)感染受試者中對多藥耐藥菌定殖的效果，以防止進一步復(fù)發(fā)。FMT將通過保留灌腸進行，并在FMT后30天、6個月和12個月分析糞便，并與FMT前的樣本進行比較。有趣的是，一項前瞻性單中心研究對多藥耐藥病原體定植的血液疾病患者進行了十二指腸內(nèi)注射FMT治療，結(jié)果顯示超過75%的患者去定植，尤其是在沒有同時使用抗生素治療的情況下。ESBL或OXA-48菌株的去定植似乎比KPC病原體更容易。不良反應(yīng)很少，包括嘔吐或短暫腹瀉。只有3/15（20%）的患者發(fā)生了同一種多藥耐藥菌的再攝取。見表2。

10.結(jié)論

MDR-KP引起的感染具有高死亡率，并且常常與抗生素治療不足的風險增加相關(guān)。在地方病和流行病背景下，MDR-KP在各病區(qū)和不同醫(yī)院之間傳播的風險都很高。建議采取各種感染控制和抗菌管理措施，以限制MDRKP的傳播，包括高危患者的ASC表現(xiàn)、HH和CP的實施以及患者的隔離、教育計劃，以及限制抗生素的過度使用，尤其是碳青霉烯類。充分的數(shù)據(jù)支持在這些感染的治療中使用聯(lián)合療法。然而，新藥的作用，如最近批準用于治療多藥耐藥腸桿菌科的頭孢他啶-阿維巴坦，應(yīng)評估其作為單藥或聯(lián)合抗生素方案的使用。

11.專家評論

多藥耐藥KP是引起醫(yī)療相關(guān)感染的重要原因，感染性休克和死亡率高。管理由這些菌株引起的感染目前是傳染病領(lǐng)域的一個重大挑戰(zhàn)，而地中海地區(qū)的國家，如意大利、希臘和土耳其，目前被認為是CPE的“地方病”。

在大型、多中心研究中評估了獲得這些感染的危險因素和預(yù)后預(yù)測因素，這是醫(yī)生獲得信息的重要來源；這些感染與死亡率高達50%相關(guān)，并且高發(fā)生菌血癥和敗血癥性休克。選擇合適的抗生素治療和適當?shù)脑搭^控制，尤其是在深部腹部感染中，是改善這些感染結(jié)果的關(guān)鍵?？紤]到MDR-KP是重癥監(jiān)護病房（ICU）和老年患者最重要的感染之一，為避免這些菌株的傳播，篩選策略和感染控制措施顯得十分必要。此外，對傳播方式的了解是理解感染控制措施作用的關(guān)鍵因素，掌握抗生素耐藥性的局部流行病學(xué)知識，在快速分子微生物學(xué)的支持下，對優(yōu)化抗生素方案的選擇至關(guān)重要。PK/PD數(shù)據(jù)的使用和治療藥物的監(jiān)測可以推動抗生素的選擇和劑量的優(yōu)化，特別是在危重病人中?？股貏┝康膬?yōu)化，尤其是ICU病人，是處理KP感染的又一個挑戰(zhàn)。應(yīng)考慮使用治療藥物監(jiān)測（TDM）和β-內(nèi)酰胺持續(xù)輸注進行量身定制治療。這種方法允許美羅培南的MIC≤64 mg/L。使用多重PCR檢測碳青霉烯酶基因可能會產(chǎn)生治療效果。值得注意的是，頭孢他啶/阿維巴坦對KPC有效，但不應(yīng)用于MBL-KP。

在這種情況下，MDRKP的最佳治療方案尚未確定。老的抗生素如粘菌素、氨基糖苷類和磷霉素已被用于聯(lián)合治療，通常與大劑量碳青霉烯類藥物有關(guān)。雖然有觀察性研究支持使用聯(lián)合療法與單一療法，但這些療法的療效似乎不太理想，比較這兩種療法的結(jié)果仍然相互矛盾。

基于這些數(shù)據(jù)，人們認為迫切需要針對MDRKP的新藥，并且近年來新的抗生素已經(jīng)開發(fā)出來。這些新藥在腸桿菌科和其他耐多藥病原體的PDR菌株的建立中，作為嚴重感染的搶救性治療也有重要作用。目前，頭孢他啶-阿維巴坦是治療MDR-KP的一種新的選擇（MBL產(chǎn)生菌株除外），并顯示出令人鼓舞的體外結(jié)果和有希望的初步真實世界數(shù)據(jù)。然而，需要進一步的研究來證實頭孢他啶-阿維巴坦對嚴重多藥耐藥-KP感染的療效，并確定是否需要聯(lián)合治療以避免出現(xiàn)耐藥性。其他分子屬于眾所周知的抗生素類或顯示出新的作用機制，目前正處于不同的臨床發(fā)展階段，可能是治療由MDRKP和其他耐藥革蘭氏陰性病原體引起的嚴重感染的有希望的選擇。然而，在獲得進一步的研究之前，在感染控制和管理計劃方面的協(xié)調(diào)戰(zhàn)略和共同努力仍然是限制或可能逆轉(zhuǎn)有利于MDR-KP傳播的條件的基石。

12.展望

預(yù)計在未來五年內(nèi)，將實施感染控制措施，并明確評估獲得耐多藥耐藥KP的風險因素?？焖傥⑸飳W(xué)將是早期診斷的里程碑，尤其是在危重病人的情況下。在實際的臨床實踐中，將進行研究以分析新抗生素方案與“舊”抗生素方案的臨床療效。尤其應(yīng)評估這些新抗生素，特別是頭孢他啶-阿維巴坦作為單藥或聯(lián)合用藥的作用，并提供有關(guān)劑量優(yōu)化的數(shù)據(jù)。最后，對新抗生素耐藥菌株的出現(xiàn)應(yīng)該得到迅速的認識。