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在中國醫(yī)師協(xié)會 2022 年呼吸醫(yī)師年會上，來自同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科的李惠萍教授針對《糖皮質(zhì)激素在 ILD 中的應用》做了專題講座。 糖皮質(zhì)激素的應用是一門藝術，也是一把雙刃劍，優(yōu)點明顯，但缺點也突出。優(yōu)點在于其強大的抗炎、抗過敏、抗毒素等治療作用（如圖 1），且廣泛用于幾乎所有人體疾病。缺點是具有多種副作用（如圖 2）因此，在使用糖皮質(zhì)激素時，應最大程度的利用其有效一面，最大限度的避免其不利一面。掌握使用糖皮質(zhì)激素的要點如下，其中第 2 ～ 5 點需要個體化調(diào)節(jié)：? 其中個體化調(diào)節(jié)的要素如下：1. 病情的嚴重程度：包括臨床表現(xiàn)、CT 病變范圍和性質(zhì)、血氣和肺功能改變等；3. 有無基礎?。禾悄虿 ⒔Y核病、高血壓、骨質(zhì)疏松、潰瘍病、自身免疫性疾病、其他感染性疾病等；4. 是否首次用藥? 或曾有激素應用史? 或正在使用激素中?無論何種病因所致的 ILD，治療原則主要包括以下幾方面：2. 糖皮質(zhì)激素治療：視其對激素的反應而調(diào)整劑量、療程等；3. 免疫抑制劑的應用：根據(jù)病因、對激素的反應、機體的耐受性等多重因素來選擇；4. 抗纖維化治療：根據(jù)病理類型、纖維化的程度和對藥物的敏感性等選擇用藥；5. 對癥、支持治療等：根據(jù)不同的病情和需要選擇，如機械通氣、預防和抗感染治療、營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)等；男性，30 歲，體重 70 kg，IT 行業(yè)，急性起病，感冒后出現(xiàn)高熱，呼吸困難進行性加重，伴發(fā)紺、干咳、無膿痰，全身肌肉酸痛、肌酸激酶增高明顯，既往健康。CT 示兩肺彌漫性間質(zhì)性浸潤，嚴重低氧血癥，其他器官檢查無異常。甲強龍治療方案：起始劑量: 160 mg/bid,iv（3d）；120 mg/bid,iv（3d）；80 mg/bid,iv（3d）；40 mg/bid,iv（3d）；40 mg/qd,iv（7d）；32 mg/qd,iv（30d）后出院隨訪；以后逐月減 5 mg/月，直至停藥。
1. 莫西沙星：難以排除感染，并預防可能的繼發(fā)感染病例 2：重癥肺炎（肺孢子菌和曲霉菌感染可能）、華氏巨球蛋白血癥男，52 歲，體重 75 kg、公務員 ?？人?、胸悶 3 周余，伴高熱入院。基礎疾?。壕耷虻鞍籽Y，長期皮質(zhì)激素治療 6 月。既往無肺部疾病史。查體：T：40℃，呼吸急促、發(fā)紺、兩肺呼吸音粗。曾用治療：替考拉寧、馬斯平，阿奇霉素、美羅培南，哌拉西林，更昔洛韋靜滴，伏立康唑口服、激素（甲強龍 80 mg/日），丙球靜滴?；颊卟∏槌掷m(xù)進展，體溫不退、呼吸困難加重。其他輔助檢查情況如圖 4：患者 CD4 下降，考慮免疫功能低下，結合既往病史及用藥情況不能除外肺孢子菌感染，故入院后治療方案：卡泊芬凈 SMZ 甲強龍 160 mg/d，當日體溫降至正常，激素逐漸減量，30 天復查 CT 病灶幾乎完全吸收。治療 3 月門診復查 CT 病灶完全吸收。影像學表現(xiàn)如圖 5：2. 病情進展迅速，需及時進行經(jīng)驗性治療；3. 卡泊芬凈可同時覆蓋曲霉菌和肺孢子菌，可作為首選；4. 聯(lián)合應用皮質(zhì)激素可快速控制炎癥反應；病例 3：淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）女性，22 歲，干咳 4 月，活動后氣促 3 月入院。既往健康。查體雙肺呼吸音粗，無干濕性羅音。胸片、CT 顯示：兩肺多發(fā)小結節(jié) 小囊腫。動脈血氣：PaO2 64 mmHg。肺功能：FEV1 占預計值 ：67%。血清球蛋白增高（49 g/L, 參考值 20-30 g/L）, γ-球蛋白增高 (28.2%，參考值 10-19%)，M 蛋白（-）。入院后治療方案：甲強龍 80 mg/d × 14 天后可見病灶有所吸收，減量 40 mg/d × 7 天，強的松 40 mg/d 硫唑嘌呤（強的松改成口服后建議與硫唑嘌呤合用，因 LIP 有惡性傾向，后期有可能轉變?yōu)榱馨土觯委?20 個月病灶完全吸收，遂停藥。隨訪 7 年無復發(fā)。影像學表現(xiàn)如圖 6：1. IPF / UIP 糖皮質(zhì)激素的治療效果總體不理想—— 不推薦常規(guī)使用 下表為 IPF 治療指南（2015）在 2011 年指南基礎上，治療方面的更新IPF 早期使用激素，1 年后蜂窩狀網(wǎng)格影增多，實際上無益處，如圖 7：圖 7. IPF 早期應用糖皮質(zhì)激素治療2. 急性加重（AE-IPF）時應用糖皮質(zhì)激素 —— 較積極 急性加重（AE-IPF）時應用糖皮質(zhì)激素的理由在于：(1) AE-IPF 病死率高：Martinez 等回顧性研究：IPF 相關死亡中 40% 因急性加重所致；Kim 等回顧性研究：147 例 IPF 患者診斷后病程 1 年的急性加重發(fā)生率 8.5%；病程 2 年的發(fā)生率為 9.6%；病死率 78%。① 新產(chǎn)生的磨玻璃樣陰影是急性加重的典型特征；② 磨玻璃樣陰影的 HRCT 半定量評分升高與 IPF 患者病死率相關；③ 病理學典型表現(xiàn)：急性肺泡損傷； [3,4,5](3) 糖皮質(zhì)激素在治療 AE-IPF 所發(fā)揮的作用 [6,7]① 清除急性炎癥成分，預防急性加重的再次發(fā)生；③ 通常的治療措施：大劑量皮質(zhì)激素（但爭議不斷，證據(jù)不足）：多采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，甲潑尼龍 500 ~ 1000 mg/d，連用 3 天后改為 125 mg/d；聯(lián)合環(huán)磷酰胺，每 3 周 500 mg；減量期間加用環(huán)孢素。(4) 有證據(jù)顯示早期應用糖皮質(zhì)激素可改善預后：回顧性分析 59 例 IPF-AE 患者預后的危險因素 (圖 8)。主要結果：癥狀持續(xù)時間長、皮質(zhì)激素沖擊治療開始較晚，都是影響生存的重要因素。結論：從癥狀加重到激素沖擊治療的間隔時間可能是影響患者預后的獨立因素。3. 不同的病情狀態(tài)下使用糖皮質(zhì)激素 —— 酌情考慮符合以下幾種情況，即便處于 IPF 穩(wěn)定期，激素亦可能有效（如圖 9 病例）：⑧病理改變炎癥細胞浸潤較明顯，而膠原纖維沉積和蜂窩肺較輕者。總結：DIP、RBILD、COP（BOOP）、HP、結節(jié)病等對皮質(zhì)激素治療反應很好 ；CTD-ILD、NSIP、LIP 對皮質(zhì)激素的反應通常很好，但有一定個體差異。1. 起始劑量：根據(jù)病灶的性質(zhì)和范圍以及病情的輕重，起始劑量范圍多在 1 ~ 3 mg/kg/d（通常為 80 ~ 120 mg/d），10 ~ 14 天復查胸片、胸部 CT，病灶明顯吸收改為甲強龍片劑 32 ~ 40 mg/d 或強的松 40 ~ 60 mg/d；2. 密切隨訪，逐漸減量：通常每月減量甲強龍片 4 mg, 強的松 5 mg，直至病灶完全吸收；3. 個體化療程：何時停藥、是否繼續(xù)低劑量維持等需根據(jù)個體情況而定。① 常用皮質(zhì)激素的種類及特點，如下圖 10：
② 激素最小維持量：應該略高于生理需要量，強的松 7.5 mg/d；③ 停用激素后腎上腺皮質(zhì)功能的恢復時間，與用藥的劑量、時間長短和個體差異有關，因此不能突然停藥、或者減量太快。中效激素（用于抗炎治療，HPA 軸抑制作用相對較弱）· 甲潑尼龍：糖 / 鹽作用比較好, 長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。· 潑尼松 (龍)：糖 / 鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者。長效激素（如地塞米松，生物半衰期長，HPA 軸抑制作用長而強，不宜長期使用）· 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應不佳或無效的場合。- 親脂性要高，與皮質(zhì)激素受體親和力要高· 全身作用越少越好-藥物代謝動力學性質(zhì)吸入糖皮質(zhì)激素全身生物利用度偏低，不適合間質(zhì)性肺病的治療 3. 糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則（衛(wèi)生部征求意見稿） 長期服用維持劑量：2.5 ~ 15.0 mg/d（強的松）中等劑量：0.5 ~ 1.0 mg/kg/d（強的松）沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.5 ~ 30.0 mg/kg/d(2) 激素的種類、劑量、療程、最佳用藥時辰等應個體化調(diào)節(jié)；胃黏膜保護劑：防止應激性潰瘍的發(fā)生或原有潰瘍病的加重；異煙肼：有結核既往史和密切接觸史者應予以預防用藥；抗真菌藥物：當激素劑量較大、使用時間過長或已經(jīng)有口腔念株菌感染時應用。推薦使用氟康唑或伊曲康唑；針對個體進行的其他必要預防措施，如骨質(zhì)疏松、糖尿病等的防治。(2) 兩個極端：劑量過大，時間過長，造成嚴重的激素副作用；劑量過小，時間太短，隨意停藥，過早減量，病情控制不佳、反復等；(3) 建議嚴格掌握適應證；個體化調(diào)節(jié)激素用量及療程。7. 肺組織靶向激素的開發(fā)應用：肺組織靶向激素——ALI/ARDS 治療的新武器 [9]: 特異性靶向人肺的糖皮質(zhì)激素制劑（MPSNSSLs-SPANb）：① 抗人 SP-ANb（hSPANb）為肺靶向分子；② 甲基強的松龍（MPS）；③ 納米空間穩(wěn)定脂質(zhì)體（NSSLs）為藥物載體。MPS-NSSLs-SPANb 12 小時 AUC 曲線下面積（肺部濃度聚集）是單純甲強龍給藥的 9.22 倍（圖 11）① 維持量已經(jīng)減少至正?；A需要量，如強的松 5 ~ 7.5 mg/d，經(jīng)過長期觀察病情已經(jīng)穩(wěn)定，不再活動者；② 治療效果差，不宜繼續(xù)使用激素，應改為其他藥物者；③ 因嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者。總結 1. 皮質(zhì)激素是治療 ILD 的主要藥物（穩(wěn)定期 IPF 除外）。2. 皮質(zhì)激素頗具爭議：優(yōu)點明顯；缺點突出。其應用是一門藝術。4. 肺組織靶向激素開發(fā)應用應可「提效、減副」。
本文由糖檸整理自李惠萍教授的專題報告《糖皮質(zhì)激素在間質(zhì)病中的應用》，感謝李惠萍教授的審閱！1.Am J Respir Crit Care Med， 2016,194（3）:265-2752.Natalya Azadeh, et al. Treatment of acute exacerbations of interstitial lung disease, Expert Review of Respiratory Medicine, 2018,12:4,309-3133.Parambil JG，et al. Chest 2005; 128:3310–33154.Kim DS, et al. Eur Respir J 2006; 27:143–1505.Flaherty KR, et al. Thorax 2003; 58:143–1486. Brereton CJ, Jo HE. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis and the role of corticosteroids. Breathe 2020; 16: 200086.7.Inase N，et al. Intern Med, 2003, 42:565-570 Ambrosini V，et al. Eur Respir J, 2003, 22: 821-8268. Hye Jin Jang，et al. Corticosteroid responsiveness in patients with acute exacerbation of interstitial lung disease admitted to the emergency department. Scientifc Reports，2021;11:57629.Dong Weng, et al .Development and assessment of the efficacy and safety of human lung- targetingliposomal methylprednisolone crosslinked with nanobody, Drug Delivery, 2021;28:1, 1419-1431.
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