【原】約翰霍普金斯大學(xué)Barbara S. Slusher團隊揭示抑制GLS活性能緩解PLH的抑郁和睡眠障礙表型

腦聲常談 2022-06-30 發(fā)布于上海

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聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法使得艾滋病毒感染者（PLH）可以進行正常的生活活動并延長生命。然而，盡管該療法可以控制住病毒的擴散，但PLH還要經(jīng)常承受包括認(rèn)知障礙，抑郁和睡眠中斷在內(nèi)的各種認(rèn)知，情緒和生理表型，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。

過去有研究強調(diào)了谷氨酸代謝失調(diào)在HIV神經(jīng)病理學(xué)中的作用。PLH表現(xiàn)出腦脊液谷氨酸水平升高以及參與谷氨酸生成、代謝和谷氨酸能突觸傳遞的基因失調(diào)。從機制上講，這種現(xiàn)象可能部分源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）HIV感染期間常駐小膠質(zhì)細(xì)胞和入侵巨噬細(xì)胞的持續(xù)激活。大腦中激活的免疫細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞，可以上調(diào)谷氨酰胺酶（GLS）的活性，谷氨酰胺酶是負(fù)責(zé)谷氨酸生物合成的酶。這種擾動會導(dǎo)致細(xì)胞外產(chǎn)生過量的谷氨酸。

那么抑制GLS活性是否能緩解PLH的抑郁和睡眠障礙等表型呢？

針對這一問題，約翰霍普金斯大學(xué)Barbara S. Slusher團隊于2022年6月9日在Brain, Behavior, & Immunity – Health上發(fā)表了題為Glutamine antagonist JHU083 improves psychosocial behavior and sleep deficits in EcoHIV-infected mice的研究型文章，該文章證明了谷氨酰胺拮抗劑JHU083可以改善GLS活性升高引起的EcoHIV感染小鼠的心理和睡眠缺陷。

首先，為了研究EcoHIV對社會心理表型的影響以及JHU083對 GLS的抑制效果，該團隊評估了EcoHIV鼠的社交回避和完全性快感缺失情況。

在社交測試中，CTRL鼠與陌生鼠的互動時間是與無機物體互動時間的兩倍以上，EcoHIV鼠在兩邊的停留時間沒有差異，即沒有表現(xiàn)出社交偏好；而用JHU083治療EcoHIV鼠后，其社交偏好得分恢復(fù)。此外，曠場測試期間觀察到總行程沒有組間差異，排除了兩組鼠因運動能力不同而引起的社交得分偏差的可能。同樣地，在糖水偏愛測試中，EcoHIV鼠蔗糖偏愛得分顯著下降，而JHU083給藥后恢復(fù)到正常水平。這些數(shù)據(jù)表明：JHU083可以改善EcoHIV引起小鼠的抑郁樣行為。

除了抑郁樣表型，PLH還會受到睡眠障礙的侵?jǐn)_。為了測試JHU083對EcoHIV鼠睡眠的影響，該團隊使用壓電睡眠系統(tǒng)（PiezoSleep system）在EcoHIV感染后第對小鼠睡眠情況進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示：三組小鼠都保持著晝夜節(jié)律，并且在整個白天或晚上的平均睡眠量相等；與CTRL組相比， EcoHIV感染小鼠的總睡眠量顯著減少，而JHU083給藥后可以使其總睡眠量恢復(fù)到正常水平；此外，EcoHIV鼠深度睡眠（>15分鐘）的時間減少，而JHU083給藥可以適度提高其深度睡眠的時間。這些數(shù)據(jù)表明：JHU083可以改善EcoHIV引起小鼠的睡眠障礙。

圖1|JHU083改善了EcoHIV感染小鼠的抑郁表型和睡眠障礙

為了探索上述癥狀的潛在分子學(xué)機制，該團隊分離了海馬小膠質(zhì)細(xì)胞用于RNA測序。結(jié)果顯示：EcoHIV鼠的海馬小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，與免疫系統(tǒng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子信號和MHC抗原呈遞等信號通路有關(guān)的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，而JHU083給藥后可以改善這些表型。這些數(shù)據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞GLS的上調(diào)可能影響這些細(xì)胞的免疫功能，而JHU083可以緩解GLS的上調(diào)引起的免疫失調(diào)。

圖2| EcoHIV誘導(dǎo)分離的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄失調(diào)

總的來說，本文發(fā)現(xiàn)EcoHIV小鼠模型表現(xiàn)出抑郁樣行為和睡眠障礙，而這些行為缺陷和睡眠障礙可能是由GLS活性升高引起的免疫功能失調(diào)所導(dǎo)致，并且JHU083給藥可以很大程度的改善這些癥狀，為今后臨床上對PLH的后續(xù)康復(fù)治療提供了靶向藥物參考。