根據(jù)來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院研究人員的兩項新的研究，讓身體及其細胞保持24小時晝夜節(jié)律的生物鐘被破壞，在體重增加中起了關鍵作用。

第一項新的研究顯示，長期給送糖皮質激素和擾亂正常的每日釋放周期所造成的壓力在小鼠中引發(fā)了一種臨時保護機制。這種機制促進了脂肪細胞的生長和胰島素的產(chǎn)生，同時降低了血液和肝臟中過多的血糖和脂肪水平。相關研究結果發(fā)表在2022年6月28日的Cell Reports期刊上，論文標題為“Flattening of circadian glucocorticoid oscillations drives acute hyperinsulinemia and adipocyte hypertrophy”。

第二項新的研究顯示，脂肪細胞前體細胞在小鼠的休息期間致力于成為脂肪細胞。相關研究結果于2022年8月8日發(fā)表在PNAS期刊上，論文標題為“The circadian clock mediates daily bursts of cell differentiation by periodically restricting cell-differentiation commitment”。

這兩項新的研究表明，壓力和其他使身體“時鐘”失去節(jié)律的因素可能導致體重增加，并提出了治療肥胖的新方法。

作為這兩項研究的通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學院生物化學副教授Mary Teruel博士解釋說，“當我們失去晝夜節(jié)律時，許多力量都在阻礙健康的代謝。我們了解得越多，我們就越有可能對它做些什么?！?/p>

在第一項研究中，Teruel博士及其同事們模擬了庫興氏?。–ushing's disease）或慢性壓力對糖皮質激素---一類與壓力有關的激素---的每日波動所產(chǎn)生的破壞性影響。為了做到這一點，他們在小鼠皮下植入了在21天內以恒定速率釋放糖皮質激素的微丸（pellet），并將這些小鼠與具有正常糖皮質激素每日波動的正常小鼠進行比較。植入糖皮質激素微丸的小鼠體內的棕色和白色脂肪數(shù)量在21天內翻了一番，而且它們體內的胰島素水平急劇上升，盡管這些小鼠仍然吃著與正常小鼠相同的健康飲食。

Teruel博士說，“如果你在錯誤的時間給動物施加壓力，它就會產(chǎn)生顯著的影響。這些小鼠的飲食并沒有不同，但代謝的巨大轉變導致體重增加?！?/p>

令人吃驚的是，這些代謝紊亂似乎具有“保護作用”，使血糖水平保持在低水平，并防止脂肪在血液或肝臟中積累。當他們移除糖皮質激素微丸時，代謝變化迅速逆轉。她說，“這表明這些作者可以應付一段時間的慢性壓力?！?/p>

在第二項研究中，Teruel博士和她的同事們將一種紅色熒光蛋白附著在控制重要生物鐘基因表達的蛋白上，將一種黃色熒光蛋白附著在過氧化物酶體增殖激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPARG）上，PPARG是一種調節(jié)脂肪細胞生成的蛋白。他們使用這兩種熒光標志物來監(jiān)測小鼠脂肪細胞前體細胞中PPARG和生物鐘基因表達的每日波動情況。在一天的休息期間，他們發(fā)現(xiàn)一種叫做CCAAT增強器結合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein alpha, CEBPA）的生物鐘蛋白導致PPARG的產(chǎn)生迅速增加。一旦PPARG水平達到一定的閾值，脂肪細胞前體細胞就會致力于成為脂肪細胞，這一過程需要幾天時間才能完成。

同時監(jiān)測細胞內在生理時鐘和單細胞脂肪形成。圖片來自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2204470119。

她說，“成為脂肪細胞的決定在四小時內迅速發(fā)生。它就像一個開關。它只發(fā)生在一天中的某個時間?！?/p>

Teruel博士和她的同事們如今正在努力了解為什么擾亂糖皮質激素的晝夜節(jié)律會引發(fā)暫時的保護性代謝變化。他們還想了解長期的壓力或高脂肪飲食是否會使這些變化永久化。這兩項研究的結果可能有助于確定用糖皮質激素藥物治療哮喘等疾病的人在多長時間內是安全的。

這些研究結果還可能導致開發(fā)有助于重置肥胖患者生物鐘的藥物，作為減肥手術等侵入性治療的替代方案。另一種可能性是靶向脂肪細胞前體細胞分化為脂肪細胞的4小時窗口的療法，以防止多余的脂肪堆積。

Teruel博士和她的同事們還認為，了解如何使身體的細胞和主生物鐘（master circadian clock）保持同步將是至關重要的。

她說，“我們身體的每個細胞都有一個內在的細胞時鐘，就像脂肪細胞一樣，而我們的大腦中有一個控制著激素分泌的主生物鐘。我們正試圖了解它們是如何一起起作用的，以及我們如何能夠協(xié)調它們?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

Stefan Tholen et al. Flattening of circadian glucocorticoid oscillations drives acute hyperinsulinemia and adipocyte hypertrophy. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111018.

Zhi-Bo Zhang et al. The circadian clock mediates daily bursts of cell differentiation by periodically restricting cell-differentiation commitment. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2204470119.