目前關(guān)于白蛋白透析的敘述性綜述為臨床醫(yī)生治療不同類型肝功能衰竭的成年患者提供循證和專家意見指南。該評(píng)價(jià)由 13 名成員組成的專家小組編寫，他們?cè)诟嗡ソ呋颊叩捏w外肝支持療法方面具有肝臟和重癥監(jiān)護(hù)專業(yè)知識(shí)。協(xié)調(diào)委員會(huì)根據(jù)這些問題在肝衰竭患者治療中的重要性制定了這些問題。對(duì)于每種適應(yīng)癥，專家都對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行全面研究，旨在確定最佳可用證據(jù)，并根據(jù)文獻(xiàn)及其經(jīng)驗(yàn)評(píng)估證據(jù)質(zhì)量。摘要聲明和專家建議涵蓋了肝衰竭患者白蛋白透析治療的所有適應(yīng)癥，治療的時(shí)間和強(qiáng)度、療效、與設(shè)備和安全性相關(guān)技術(shù)問題。專家組支持文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，即白蛋白透析對(duì)肝性腦病、難治性瘙癢、腎功能、減少膽汁淤積和黃疸具有有益作用。然而，這些試驗(yàn)沒有顯示出對(duì)總生存期的明顯有益影響。最近的研究報(bào)道急性和慢加急性肝衰竭分別在 15 天和 21 天時(shí)的短期生存獲益。該技術(shù)應(yīng)限于接受移植以及晚期肝病治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富的中心。體外白蛋白透析的使用可能對(duì)列入移植或移植項(xiàng)目的晚期肝病患者有益。

核心信息

體外白蛋白透析是全世界研究和使用最多的系統(tǒng)。對(duì)肝性腦病、難治性瘙癢癥、腎功能、減少膽汁淤積和黃疸顯示出有益作用。該技術(shù)是安全的，其使用應(yīng)僅限于在晚期肝病治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富的中心和進(jìn)行移植項(xiàng)目的患者。

介紹

在血液透析新概念誕生 20 年后，體外白蛋白透析（ECAD）仍然是目前世界范圍內(nèi)使用的主要人工肝支持。與透析機(jī)相連的白蛋白透析裝置能夠極大地去除水溶性和白蛋白結(jié)合分子、藥物和毒素，這些分子在晚期肝病患者中通常會(huì)增加 。在目前可用的三種人工肝支持裝置中，分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)（MARS?，Baxter International Inc.，Deerfield，IL，USA），分級(jí)血漿分離和吸附系統(tǒng)Prometheus?（Fresenius Medical Care，Bad Homburg，德國），和單程白蛋白透析，MARS? 是全球研究和使用最多的系統(tǒng)。最近，血漿置換在肝衰竭患者中表現(xiàn)出主要的臨床意義。MARS?已應(yīng)用于各種類型肝功能衰竭：急性肝功能衰竭（ALF）、慢加急性肝功能衰竭（ACLF）、肝功能不全和肝移植后肝功能衰竭（LTx）和肝大切除術(shù)后、難治性瘙癢、藥物重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者的過量和繼發(fā)性肝功能障礙。MARS? 的白蛋白透析已用于各個(gè)科室：內(nèi)科 ICU、外科 ICU、腎病科、肝病科、移植中心，很少用于門診患者；這可以部分解釋實(shí)際臨床使用的差異。盡管有大量的試驗(yàn)、評(píng)論和薈萃分析關(guān)于 ECAD 對(duì)短期和中期生存率的影響已發(fā)表，但對(duì)于合格患者的概況和最佳治療方案仍沒有明確的共識(shí)。在危重病人中，多器官支持療法 (MOST) 可以為衰竭的器官系統(tǒng)提供同步和聯(lián)合支持?？紤]到 MOST 的當(dāng)前和未來發(fā)展，在此提供了白蛋白透析的細(xì)化適應(yīng)癥和終末期肝病和器官功能障礙危重患者的治療方式，即 ALF 和 ACLF。

方法

由三位體外肝支持專家組成的協(xié)調(diào)委員會(huì)邀請(qǐng)所有其他專家組成員成立專家意見小組，以解決肝衰竭患者使用體外白蛋白透析的臨床指導(dǎo)。這些成員是根據(jù)他們?cè)谶M(jìn)行人工肝支持療法主要試驗(yàn)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)以及他們?cè)谖Ｖ馗嗡ソ呋颊?/span>治療方面的專業(yè)知識(shí)從不同國家挑選出來的。由 13 名國際專家（肝病學(xué)家、外科醫(yī)生、重癥醫(yī)師和腎病學(xué)家）組成的工作組分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面研究，搜索與其領(lǐng)域相關(guān)的最相關(guān)文章并總結(jié)了他們的發(fā)現(xiàn)。從 2000 年 1 月至 2019 年 5 月 31 日，使用Pubmed、Medline 和 Embase 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索。文章使用文本詞選擇，主要包括：白蛋白、人工肝支持、肝功能衰竭、急性肝功能衰竭、慢性肝功能衰竭急性期、白蛋白透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、分級(jí)血漿分離吸附、單程白蛋白透析、血液吸附、血漿交換。僅包括英語語言學(xué)習(xí)。 1.由于肝臟支持的使用和益處（通過各種適應(yīng)癥）得到有限證據(jù)的支持，因此可能難以達(dá)成小組共識(shí)。因此，其他方法，如 GRADE 或 DELPHI 用于建立具有強(qiáng)烈建議的指南可能不適用于當(dāng)前文件。在這份立場文件中，采用修改后 DelPhi 流程來建立聲明。科學(xué)委員會(huì)創(chuàng)建臨床問題清單，重點(diǎn)關(guān)注以下不同肝衰竭情況下臨床問題清單：1- 在肝支持治療中使用白蛋白透析的基本原理是什么？2- WhichPatients are eligible for albuminliver dialysis?3- 病程中白蛋白肝透析的最佳時(shí)機(jī)是什么？4- 白蛋白肝透析的最佳技術(shù)和實(shí)用條件是什么？5- 考慮到安全問題，應(yīng)如何監(jiān)測(cè)接受白蛋白肝透析的患者？這些問題在相關(guān)臨床綜合征（ALF、失代償期肝硬化和 ACLF、難治性瘙癢、缺氧性肝損傷、肝切除術(shù)后肝功能衰竭、LTx 后移植物功能障礙和其他罕見疾病）的背景下進(jìn)行了討論。每位專家根據(jù)文獻(xiàn)中的相關(guān)論文在其專業(yè)領(lǐng)域的總結(jié)陳述中進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并根據(jù)對(duì)患者對(duì)臨床決策的重要性的感知對(duì)上述預(yù)定義問題提出了建議。小組專家通過虛擬會(huì)議舉行了兩次會(huì)議，討論這些聲明。最終聲明根據(jù)所有專家的討論和反饋進(jìn)行了修改，直到達(dá)成共識(shí)。根據(jù)對(duì) GRADE 系統(tǒng)（EASL 臨床實(shí)踐指南）的簡化調(diào)整后分級(jí)的證據(jù)質(zhì)量對(duì)陳述進(jìn)行分類，高（來自多個(gè) RCT 的數(shù)據(jù)）、中等（來自單個(gè) RCT 或多個(gè)比較和非比較研究的數(shù)據(jù)）或低（來自回顧性觀察研究的數(shù)據(jù)）；推薦等級(jí)（與推薦等級(jí)相關(guān)的措辭） 強(qiáng)（“必須”或“應(yīng)該”或“專家建議”） 弱（“可以、“可能”或“專家建議”）。白蛋白透析用于肝臟支持治療的基本原理

人血清白蛋白代謝

人血清白蛋白 (HSA) 是一種水溶性 67 kDa 蛋白質(zhì)，在中性PH 條件下帶負(fù)電荷，僅由肝細(xì)胞合成，半衰期延長約 20 天。HSA 是多種脂肪酸、親脂性毒素、激素、維生素、金屬、代謝物和藥物的重要轉(zhuǎn)運(yùn)分子（圖 1）。血管內(nèi) 120 g 白蛋白總量在機(jī)體中循環(huán)，并以每小時(shí) 4-5% 的速率與血管外空間中的 240 g 白蛋白交換。HSA通過有孔的毛細(xì)血管逸出血液，例如在肝竇內(nèi)皮中，例如在肝臟中，并且在小范圍內(nèi)在腎小球?yàn)V過器中。具有連續(xù)內(nèi)皮的器官（大腦除外）顯示 60 kDa 糖蛋白受體 gP60（albondin），導(dǎo)致內(nèi)化和小窩蛋白依賴性轉(zhuǎn)胞吞作用。白蛋白還通過涉及膜新生兒 Fc 受體 FcRn的胞飲作用逃逸，后者將其結(jié)合在內(nèi)體中進(jìn)行轉(zhuǎn)胞吞作用，這一過程對(duì)于攜帶貨物的白蛋白來說更快。通過淋巴系統(tǒng)從毛細(xì)血管外空間回收白蛋白以及通過與cubilin和megalin形成受體復(fù)合物從腎小球?yàn)V過白蛋白回收有助于延長半衰期，并允許在一生中進(jìn)行多達(dá)28次行程。包括肝腎綜合征在內(nèi)的急性和慢性肝功能衰竭的治療方法是通過基于吸附、透析和血漿過濾原理的體外技術(shù)去除這種“白蛋白結(jié)合毒素”（ABT）。治療性血漿交換和各種形式的血漿吸附已被探索為體外肝臟支持療法。

白蛋白透析治療

使用 MARS? 設(shè)備的 ECAD 是一種類似血液透析的技術(shù)，有助于半選擇性地去除 ABT。與標(biāo)準(zhǔn)血液透析相反，透析液富含 HSA 作為 ABT 的清除劑。該方法比血漿交換具有更高的選擇性，因?yàn)槭褂玫耐肝瞿ご蟠笈懦笥?0 kD 的分子。作用機(jī)制包括 ABT 從 HSA 上脫離、間歇性與透析膜結(jié)合、ABT 向透析膜的透析液位點(diǎn)定向表面擴(kuò)散、脫離以及與透析液白蛋白結(jié)合。驅(qū)動(dòng)力是血液和透析液空間之間 ABT 的跨膜濃度梯度。為了保持這種梯度，透析器透析液空間中的透析液白蛋白不斷被新鮮白蛋白取代（圖 3）。MARS? 使用三個(gè)不同的流體隔室，即血液回路、白蛋白回路和常規(guī)透析液回路（圖 1）。它可以間歇進(jìn)行（通常每天 6-8 小時(shí)）或連續(xù)進(jìn)行。血流速度為 150–250 ml/min，取決于患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。透析液白蛋白以 150 毫升/分鐘的速度泵送，通過對(duì)碳酸氫鹽緩沖的透析液進(jìn)行透析在線再生，然后依次通過木炭和陰離子交換柱。局部檸檬酸鹽或全身肝素都用作抗凝劑。

ECAD 使用 MARS? 治療肝衰竭的不同適應(yīng)癥

ECAD 已被用于大多數(shù)肝功能衰竭的情況（圖 2），作為搶救治療或移植或恢復(fù)表現(xiàn)為進(jìn)行性膽汁淤積的急性肝失代償?shù)臉蛄?。肝功能衰竭患者肝支持治療的位置及目的見圖 3. 在大多數(shù)適應(yīng)癥中，肝功能衰竭患者在使用肝支持治療之前需要進(jìn)行臨床和生物學(xué)評(píng)估，篩查病因、感染和其他失代償事件、治療和優(yōu)化藥物治療。ECAD 的目的是為肝臟再生提供局部和全身環(huán)境。MARS? 適應(yīng)癥的時(shí)機(jī)，除了存在多器官衰竭外，還應(yīng)考慮肝病的纖維化階段嚴(yán)重程度、剩余的肝功能和肝再生的潛力（圖 4）。應(yīng)該與移植團(tuán)隊(duì)討論 LTx 作為治愈性療法觀點(diǎn)。急性肝功能衰竭。肝功能的急性喪失會(huì)導(dǎo)致破壞性和危及生命的狀況。它與從內(nèi)臟區(qū)域逃逸到體循環(huán)中的高循環(huán)水平的內(nèi)源性有害分子有關(guān)。其中一些化合物的作用類似于氨等毒素，另一些化合物的體積更大，具有親脂性，分布體積大。后一種分子主要由衰竭和壞死的肝臟釋放的促炎細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子蛋白 (DAMP) 組成。缺乏尿素合成并伴有高氨血癥，以及 DAMPS 的釋放，導(dǎo)致“內(nèi)源性中毒綜合征”，并發(fā)展為多器官衰竭。在這種脆弱的醫(yī)療情況下，非常希望有一種程序能夠確?？焖賰艋褐械挠H水性和親油性物質(zhì)，從而逆轉(zhuǎn)危急狀態(tài)。在 ALF 中使用 MARS? 設(shè)備的 ECAD 確保了白蛋白透析和血液透析，并且被證明是安全的，并且可以降低水溶性和親脂性物質(zhì)（例如氨、芳香族氨基酸、肌酐、氨基轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素）的循環(huán)水平和各種促炎細(xì)胞因子。MARS? 的這種血液清潔作用可減輕肝性腦病和全身性循環(huán)休克，但尚不清楚 MARS? 是否以及如何影響氮轉(zhuǎn)換和 DAMPS 水平。盡管 MARS? 療法可能使 ALF 患者的中毒程度降低，但問題是 MARS? 是否可以提高生存率。僅進(jìn)行一項(xiàng) RCT 來解決 ALF 患者的這個(gè)問題。與?對(duì)照組（n?= 49) 在第 6 個(gè)月和第 1 年時(shí)接受了相同類型的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（即，MARS? 組 85% 對(duì) 6 個(gè)月對(duì)照組 76% 和 83% 對(duì) 76% 第 1 年）。在撲熱息痛相關(guān) ALF 患者中，常規(guī)治療的 6 個(gè)月生存率為 68.4% (CI 43.5–86.4%)，MARS 為 85.0% (CI 61.1–96%) (P?= 0.46)。6 個(gè)月無移植生存的亞組分析（MARS? 治療患者為 19%，對(duì)照組為 27%）也沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。然而，重要的是要注意，所有患者只有在被認(rèn)為是緊急 LTx 的候選人時(shí)才被納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)在解釋研究結(jié)果時(shí)產(chǎn)生的關(guān)鍵問題，因?yàn)槿种募{入患者是在計(jì)劃的 MARS? 干預(yù)措施實(shí)施之前移植的，即移植的中位時(shí)間僅為 16 小時(shí)。為了支持這一觀點(diǎn)，二次分析表明 MARS? 的劑量影響結(jié)果：接受 ≥ 3 MARS? 療程的患者的生存率顯著提高（n?=16)，與接受 < 3 次會(huì)話的人 ( n= 88) 相比。這一重要信號(hào)表明 MARS ?療法可能對(duì)未列入緊急 LTx 的 ALF 患者有價(jià)值。這一發(fā)現(xiàn)與在 ALF 患者中進(jìn)行的一項(xiàng)類似研究具有可比性，在該研究中，用血漿置換術(shù)進(jìn)行血液清潔被證明可以提高不適合 LTx 的患者的生存率。有趣的是，F(xiàn)ULMAR 研究提供的數(shù)據(jù)表明，由于明確或臨時(shí)禁忌癥，對(duì)于不適合緊急 LTx 的 ALF 患者，可以考慮使用 ≥ 3 MARS? 療程的肝臟支持。在移植物從上市到 LTx 到移植物可用的等待時(shí)間較短的國家尤其如此。另一方面，在由于供體器官短缺而無法選擇快速 LTx 的情況下，啟動(dòng) MARS? 治療確實(shí)很重要。另一個(gè)需要注意的重要問題是，如果在 ALF 早期開始，當(dāng)肝性腦病在臨床上變得明顯時(shí)，MARS? 療程可能會(huì)產(chǎn)生最佳效果。在美國急性肝衰竭研究組登記處的一項(xiàng)多中心研究中，接受 MARS ?的 104 名 ALF 患者與 416 名對(duì)照進(jìn)行了傾向評(píng)分匹配。對(duì) ALF 病因（對(duì)乙酰氨基酚： n?= 248；與非對(duì)乙酰氨基酚：n= 272）、年齡、血管加壓藥支持、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、國王學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)和傾向評(píng)分進(jìn)行調(diào)整的多變量條件邏輯回歸?顯示 MARS? 與增加 21 天無移植存活率。MARS? 治療與血流動(dòng)力學(xué)、肌酐、乳酸和氨的顯著改善（后期與前期）有關(guān)，尤其是對(duì)乙酰氨基酚-ALF。

大容量等離子交換 (HVPE)

一項(xiàng) 182 名患者的多中心 RCT中，對(duì)ALF 患者進(jìn)行為期三天的 HVPE 與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 (SMT) 進(jìn)行比較。該研究表明總體醫(yī)院生存率有所提高（58.7% 對(duì) 47.8%；HR 0.56；95% CI 0.36–0.86；P?=0.008）。與僅接受 SMT 的患者相比，移植前的 HVPE 并未提高生存率（CI 0.37-3.98；P?= 0.75）。?與接受 SMT 的患者相比，接受 HVPE 患者 ( n= 28)符合不良預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)但由于禁忌癥（如嚴(yán)重的精神疾病或內(nèi)科合并癥）未列入移植名單患者存活率顯著更高單獨(dú)（n?= 36）。

失代償期肝硬化和慢加急性肝衰竭

失代償期肝硬化和 ACLF 的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，幾種機(jī)制的相互作用尚不完全清楚，這些機(jī)制與器官功能障礙和衰竭的高發(fā)生率有關(guān)。與多器官衰竭、白蛋白功能障礙、免疫衰竭和線粒體損傷密切相關(guān)的過度炎癥在 ACLF中尤為嚴(yán)重。多項(xiàng)研究表明，MARS? 裝置可去除大量積聚在 ACLF 患者體內(nèi)的各種物質(zhì)，例如膽紅素、膽汁酸、氨、蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物（芳香族氨基酸、苯酚、硫醇）、乳酸、谷氨酰胺、氧化介質(zhì)壓力、游離脂肪酸、內(nèi)源性苯二氮卓類藥物和促炎細(xì)胞因子。MARS? 還能夠去除血管活性介質(zhì)并改善全身和肝臟血流動(dòng)力學(xué)。斯塔德鮑爾等人。表明 MARS? 和Prometheus? 均能從血漿中清除各種細(xì)胞因子，但兩種系統(tǒng)都無法改變血清細(xì)胞因子水平，這可能反映 ACLF 患者炎癥強(qiáng)度。ACLF 患者白蛋白透析的臨床效果已在多項(xiàng) RCT 和薈萃分析中得到評(píng)估。第一項(xiàng)研究評(píng)估了白蛋白透析對(duì) I 型肝腎綜合征患者的影響。在這項(xiàng)小型試點(diǎn)研究中，13 名患者被隨機(jī)分配接受 MARS? ( n?= 8) 或血液透析濾過 (n?= 5)。與接受血液透析濾過治療的患者相比，分配到 MARS? 組的患者血清膽紅素和肌酐顯著降低。此外，接受 MARS? 治療的患者的 7 天生存率顯著提高（27.5% 對(duì) 0%）。在一項(xiàng)針對(duì)對(duì)血管收縮劑無反應(yīng)的肝腎綜合征患者進(jìn)行的非對(duì)照研究中，MARS? 療法降低了一氧化氮血漿水平和血清肌酐，但未提高腎小球?yàn)V過率。第二項(xiàng)對(duì)照研究包括 24 名 ACLF 患者，他們被隨機(jī)分配接受 MARS? 或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 (SMT)。主要終點(diǎn)是 3 天血清膽紅素穩(wěn)定降低至 15 mg/dL 以下。MARS? 療法不僅與血清膽紅素水平的降低顯著相關(guān)，而且與死亡率的降低顯著相關(guān)。然而，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋這些結(jié)果，因?yàn)樵撛囼?yàn)并非旨在檢測(cè)死亡率差異，并且納入標(biāo)準(zhǔn)定義不明確。第三項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了 MARS? 對(duì)肝硬化和嚴(yán)重肝性腦病患者的影響。與 SMT 相比，白蛋白透析顯著提高了肝性腦病的恢復(fù)率，其中包括有指征時(shí)的常規(guī)血液濾過（72 小時(shí)時(shí)為 58% 對(duì) 37%；P?= 0.045)。一項(xiàng)大型 RCT 涉及 189 名 ACLF 患者（RELIEF 研究），他們隨機(jī)接受 MARS? 加 SMT（n= 95）或單獨(dú) SMT（n?= 94）。主要終點(diǎn)是 28 天生存期。MARS? 組的患者接受了多達(dá) 10 次 6-8 小時(shí)的治療。值得注意的是，MARS? 治療的平均次數(shù)為 6.5 次，而 MARS? 治療的中位時(shí)間僅為 42 小時(shí)。在第 4 天，血清肌酐 (P = 0.02) 和膽紅素 (P?= 0.001) 在接受 MARS? 治療的患者中觀察到。MARS?組肝性腦病的改善也更頻繁。這些對(duì)中間變量的有益影響并未轉(zhuǎn)化為 28 天生存期的改善，這在兩組的意向治療和每個(gè)方案人群分析中具有可比性。在調(diào)整混雜因素后，也沒有觀察到 MARS? 對(duì)生存的顯著有益影響。入院時(shí)的 MELD 評(píng)分和肝性腦病以及第 4 天血清膽紅素的升高是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。兩組的嚴(yán)重不良事件相似，這一事實(shí)已在其他研究中觀察到。然而，在 RELIEF 研究中，非臨床相關(guān)的出血事件在接受 MARS? 治療的患者中更為常見。在 HELIOS 試驗(yàn)中，在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)大型多中心 RCT 使用分級(jí)血漿分離和吸附 (FPSA)（Prometheus ?系統(tǒng)，F(xiàn)resenius Medical Care AG，德國漢堡）招募了 145 名慢性肝病急性失代償患者. ACLF 定義為 Child-Pugh 評(píng)分 > 10 且膽紅素 > 5 mg/dL 的肝硬化患者。在意向治療分析中，F(xiàn)PSA 組第 28 天的存活概率為 66%，對(duì)照組為 63%（P?= 0.70）；在第 90 天，它們分別為 47% 和 38% (P?= 0.35)。研究表明，該方法安全且耐受性良好，但總體上沒有顯著的生存獲益。傳統(tǒng)薈萃分析的結(jié)果是異質(zhì)的。雖然一些研究表明人工肝支持對(duì) ACLF 存活率缺乏影響，但其他研究表明其有益效果。兩項(xiàng)研究回顧性地考慮了新的 ACLF 定義來評(píng)估這個(gè)問題。格思等人使用 CANONIC 研究定義評(píng)估 MARS? 在 ACLF 患者病例對(duì)照研究中的影響。有趣的是，作者排除了呼吸衰竭患者。該研究表明，MARS? 可以提高短期生存率，并使患有更嚴(yán)重疾病的患者受益。巴尼亞雷斯等人在對(duì)來自三個(gè)較大RCT個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析中評(píng)估 MARS? 會(huì)話數(shù)量對(duì)生存的潛在影響。年齡、MELD 評(píng)分、ACLF 等級(jí)和 MARS? 治療次數(shù)獨(dú)立預(yù)測(cè)生存率，表明 MARS? 治療強(qiáng)度可能會(huì)影響臨床結(jié)果。因此，未來研究應(yīng)在設(shè)計(jì)時(shí)考慮風(fēng)險(xiǎn)分層和治療強(qiáng)度。目前沒有可用的循證數(shù)據(jù)表明白蛋白透析應(yīng)如何用于臨床實(shí)踐。然而，文獻(xiàn)提出了幾個(gè)相關(guān)點(diǎn)：白蛋白透析應(yīng)在參考站點(diǎn)進(jìn)行，由經(jīng)過培訓(xùn)的人員在晚期肝病患者使用體外支持方面經(jīng)驗(yàn)豐富。在開始 MARS? 治療之前，必須仔細(xì)評(píng)估細(xì)菌感染并對(duì)其診斷和積極治療進(jìn)行高度懷疑?？紤]到凝血障礙，安全性評(píng)估是必不可少。因此，必須頻繁的臨床評(píng)估和測(cè)試凝血參數(shù)。治療的有效性和安全性以及繼續(xù)或停止治療的決定應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況評(píng)估。

難治性瘙癢

瘙癢是膽汁淤積患者常見且非常令人不安的癥狀。瘙癢對(duì)這些患者的生活質(zhì)量有顯著的負(fù)面影響，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致自殺意念。因此，頑固性瘙癢是肝移植指征。美國肝病研究協(xié)會(huì) (AASLD) 和歐洲肝病研究協(xié)會(huì) (EASL) 都建議采用逐步方法來治療膽汁淤積性瘙癢癥]。這種癥狀通?？梢允褂孟懓坊蚩紒硖娌磥砭徑?。治療瘙癢的下一步是利福平，它被廣泛用作二線治療，在大多數(shù)情況下效果顯著。其他藥物如納曲酮 和舍曲林 可減少膽汁淤積性瘙癢，但效果不那么顯著和恒定。研究表明，貝特類和回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑緩解膽汁淤積性瘙癢。較早的治療干預(yù)措施包括光療、木炭血液灌流、血漿置換、膽汁外引和回腸旁路，已用于膽汁淤積和頑固性瘙癢癥患者。后面的一些技術(shù)遠(yuǎn)非明顯有利。在患有膽汁淤積性瘙癢癥的患者中，帶有 MARS? 的 ECAD 在長期緩解瘙癢方面具有有益作用。在一系列 20 名頑固性瘙癢患者中，白蛋白透析導(dǎo)致通過視覺模擬評(píng)分 (VAS)評(píng)估的瘙癢顯著減少。與基線值相比，治療后立即VAS下降72%，1個(gè)月后下降51%。瘙癢總體減少，但有 1 名患者和 15 名患者的總體瘙癢改善情況令人滿意。其他研究也顯示 MARS? 后瘙癢和生活質(zhì)量有顯著改善。在 15 名患者中評(píng)估了使用 MARS? 進(jìn)行“門診”白蛋白透析治療轉(zhuǎn)診肝移植的膽汁淤積患者的頑固性瘙癢的安全性和有效性。在這項(xiàng)研究中，每次入院進(jìn)行了三個(gè)6 小時(shí) MARS? 治療。治療與 11 名患者的立即和完全反應(yīng)相關(guān)（2 名患者有部分反應(yīng)，2 名患者沒有反應(yīng)）。平均 VAS 值顯著下降，而患者的生活質(zhì)量得到改善。響應(yīng)者可接受緩解的中位持續(xù)時(shí)間為 3個(gè)月。MARS? 對(duì)患有膽汁淤積的成人和兒童患者以及 LTx 后瘙癢的療效也有報(bào)道。沒有描述明顯的不良事件，包括沒有嚴(yán)重的感染、出血或血流動(dòng)力學(xué)變化。

缺氧性肝損傷

缺氧性肝損傷 (HLI) 是最常見的肝功能衰竭類型之一，在高達(dá) 15% 危重病人中觀察到。HLI 通常被定義為在心臟、循環(huán)或呼吸衰竭的情況下轉(zhuǎn)氨酶水平的大量增加（許多研究使用 ≥正常上限的 20 倍的臨界值）。盡管應(yīng)探索其他潛在原因，但 ICU 中顯示轉(zhuǎn)氨酶水平大幅升高患者應(yīng)被視為患有 HLI，直到相反的情況未被證實(shí)。體外支持療法是 HLI 治療措施的基石。在一項(xiàng)針對(duì) HLI 患者的大型觀察性研究中，開始持續(xù)性腎臟替代治療與提高生存率有關(guān)。除了傳統(tǒng)腎臟替代特性外，MARS? 等白蛋白透析系統(tǒng)還可以去除白蛋白結(jié)合物質(zhì)。病例報(bào)告和一項(xiàng) RCT 報(bào)告MARS? 治療HLI 患者生存率提高趨勢(shì)。另一項(xiàng) RCT 初步結(jié)果表明，MARS? 顯著降低了 HLI 患者對(duì)血管加壓藥支持的需求。然而，未來需要更大規(guī)模的研究來驗(yàn)證這些結(jié)果并將 MARS? 與其他透析設(shè)備進(jìn)行比較。

肝切除術(shù)后肝功能衰竭

肝切除術(shù)后肝衰竭（PHLF）是部分肝切除術(shù)后危及生命的并發(fā)癥。主要原因是體型偏小，導(dǎo)致患者肝實(shí)質(zhì)量不足，無法維持足夠的肝功能，同時(shí)促進(jìn)肝再生。然而，即使是術(shù)后早期的并發(fā)癥也可能損害肝臟再生，導(dǎo)致肝功能衰竭。到目前為止，除了具有所有局限性的 LTx 之外，還沒有可用于這些患者的明確治療方法。在患有 ALF 或 ACLF 的患者中，MARS? 系統(tǒng)表現(xiàn)出對(duì)患者生理機(jī)能的多種影響，這也可能對(duì)PHLF 有益（例如降低門靜脈壓力，減少促炎細(xì)胞因子）。對(duì)因PHLF 接受 MARS? 治療患者進(jìn)行的雙機(jī)構(gòu)回顧性研究表明，如果患者早期接受治療（肝切除術(shù)后第一周）和更頻繁地治療（連續(xù) 5個(gè)治療周期），則患者預(yù)后良好的趨勢(shì)。迄今為止，只有一項(xiàng)前瞻性試點(diǎn)試驗(yàn)根據(jù)系統(tǒng)治療方案調(diào)查了 MARS? 在PHLF 中的作用 。該試驗(yàn)的主要特點(diǎn)是早期（術(shù)后第 5 天的治療決定，基于 Balzan50:50 標(biāo)準(zhǔn)）頻繁的連續(xù)治療（5 到 7 個(gè)完整的治療周期）并排除未治療的手術(shù)并發(fā)癥。盡管該試驗(yàn)取得了可喜的結(jié)果（與一些患者的歷史對(duì)照相比，可行性、肝功能改善和出人意料的低死亡率），但目前PHLF 中使用 MARS? 的證據(jù)薄弱。在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，在原發(fā)性PHLF 患者中發(fā)現(xiàn)與 MARS? 治療相關(guān)的生存益處。然而，只有 5 項(xiàng)涉及 34 名患者的研究專門研究了 MARS? 在PHLF 中的作用。盡管沒有關(guān)于安全性和可行性的擔(dān)憂，但無法給出一般的治療建議。盡管如此，仍有一些未解決的問題，例如在術(shù)后過程中開始治療、數(shù)量、療程，以及最重要的是是否有足夠的患者選擇。肝移植后急性或慢性移植失敗。只有病例報(bào)告或小型回顧性隊(duì)列報(bào)告了在 LTx 后移植物失敗的不同情況下使用 MARS?。這些包括在 LTx 后的早期并發(fā)癥中使用 MARS?，例如移植物的原發(fā)性無功能或原發(fā)性功能障礙，以及在少數(shù)特殊情況下，在“無肝”階段的術(shù)中或后期并發(fā)癥中-移植物功能障礙的LTx，主要與慢性排斥或原發(fā)性疾病復(fù)發(fā)或其他罕見的移植物失敗有關(guān)。在所有報(bào)告中，移植功能嚴(yán)重受損，如在非移植環(huán)境中報(bào)告的 ALF 和 ACLF、嚴(yán)重膽汁淤積和頑固性瘙癢。MARS? 經(jīng)常被用作搶救療法或作為等待肝臟再移植的過渡療法，但結(jié)果不同。由于缺乏前瞻性試驗(yàn)并且在這種情況下進(jìn)行 RCT 極其困難，只有當(dāng)這種情況與肝衰竭相關(guān)并且在被列為肝再移植的患者中，才可能考慮白蛋白透析。

藥物過量

很少有關(guān)于在與鈣通道抑制劑（氨氯地平、地爾硫卓、維拉帕米）、苯二氮卓類藥物、芬太尼、苯妥英或與蘑菇中毒、銅（急性威爾遜病）相關(guān)的藥物過量使用白蛋白透析的情況下使用白蛋白透析，并改善血流動(dòng)力學(xué)并取得臨床成功。

技術(shù)問題

透析回路不同部分的任何地方都可能出現(xiàn)技術(shù)問題。根據(jù)治療團(tuán)隊(duì)的專業(yè)知識(shí)，建立透析和 MARS 回路的時(shí)間從 60 到 120 分鐘不等。該系統(tǒng)通過特定的管子和過濾器用白蛋白和鹽水灌注，需要密切監(jiān)測(cè)。通過在中心靜脈通路和推薦的泵流量范圍內(nèi)使用至少 13 Fr 的雙腔導(dǎo)管，可以避免頻繁的壓力警報(bào)以及早期的回路故障。在 MARS? 治療期間，ACLF 和 ALF 的平均動(dòng)脈壓和全身血管阻力通常保持穩(wěn)定或改善。然而，治療期間會(huì)出現(xiàn)低血壓，通過降低血液和回路流速，或超濾或，最好是，提供適度的擴(kuò)容或低劑量去甲腎上腺素。空氣或血液泄漏非常罕見。在體外，不同白蛋白溶液中特定穩(wěn)定劑的存在會(huì)影響白蛋白結(jié)合特性的穩(wěn)定性。在體內(nèi)，沒有證據(jù)表明不同白蛋白溶液之間存在相關(guān)的臨床效果。

抗凝

MARS? 最常見的技術(shù)并發(fā)癥是體外循環(huán)中的凝血。肝功能衰竭患者的凝血平衡復(fù)雜且缺乏適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)參數(shù)，使得體外治療患者難以使用抗凝藥物。凝血會(huì)導(dǎo)致 MARS? 會(huì)話過早中斷和血液清除功效的喪失。在小型病例系列中描述了不同的方法，包括普通肝素加或不加依前列、肝素最小化 和局部檸檬酸鹽抗凝，它們之間沒有相關(guān)差異。普通肝素是許多中心的標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案?？鼓哪繕?biāo)是激活部分促凝血酶原激酶時(shí)間為正常上限的 2-2.5 倍，或激活凝血時(shí)間在 150 到 200 秒之間。在非常嚴(yán)重的凝血障礙中，研究報(bào)告了不使用任何抗凝劑的 MARS? 治療。然而，即使使用抗凝劑，高達(dá) 23% 的療程仍可能發(fā)生回路凝血。6-8 小時(shí)的局部檸檬酸鹽抗凝 (RCA) 已被證明是安全的并且最有效地防止凝血。在一項(xiàng)回顧性系列研究中，對(duì)于給定的治療期，RCA 的過濾器存活率為 94%，而肝素抗凝劑為 82%。在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，RCA 是 MARS? 抗凝的首選策略。以 200 毫升/分鐘而不是 150 毫升/分鐘的速度運(yùn)行血液和白蛋白泵也可以降低回路凝血的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到出血風(fēng)險(xiǎn)，不同因素包括肝病的嚴(yán)重程度、肝病的病因（ALF、ACLF…）、嚴(yán)重凝血障礙的存在、回路抗凝類型和劑量（肝素、肝素分級(jí)、檸檬酸鹽…）可能影響這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。然而，在 ALF 和 ACLF 的兩項(xiàng)主要大型 RCT（FULMAR 和 RELIEF）中，任何來源的出血風(fēng)險(xiǎn)與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療沒有差異。使用粘彈性測(cè)試的治療指導(dǎo)在其他復(fù)雜情況下是有希望的，例如 LTx ，但尚未在體外肝臟支持的背景下評(píng)估。

治療強(qiáng)度

治療強(qiáng)度由每次治療的小時(shí)數(shù)以及治療的順序和總數(shù)決定。治療超過 6 小時(shí)在 ABT 的血液清除方面沒有或幾乎沒有益處。ACLF 和 ALF 中較大的 RCT 報(bào)告的治療時(shí)間分別為 6-8 和 8 小時(shí)。療程的順序和總次數(shù)取決于 MARS? 治療的適應(yīng)癥和目的。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，165 名接受至少 5 次治療的 ACLF 患者的 30 天生存率為 73.3%，而接受少于 5 次治療的患者為 58.5%（p ?= 0.041）。在大多數(shù) ACLF 患者研究中，前 5 天計(jì)劃進(jìn)行 3 至 4 次治療，然后根據(jù)反應(yīng)和臨床終點(diǎn)繼續(xù)治療。在一項(xiàng)評(píng)估 ALF 患者 MARS? 的 RCT 中，連續(xù)幾天接受 ≥ 3 次治療的患者的無移植生存率為 57.1%，而接受 ≤ 2 次治療的患者為 17%。

監(jiān)控和安全方面

因肝功能衰竭而接受白蛋白透析的患者應(yīng)在ICU 進(jìn)行治療。警報(bào)設(shè)置和臨床參數(shù)評(píng)估頻率與用于接受其他類型體外支持療法的肝衰竭患者的設(shè)置和頻率沒有什么不同。白蛋白透析被認(rèn)為是一種安全的程序。但是，可能會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。空氣栓塞非常罕見，與這種并發(fā)癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)與為白蛋白透析以外的其他目的而進(jìn)行任何中心靜脈通路相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)沒有什么不同。血小板減少和纖維蛋白原水平下降很常見。治療前后的預(yù)期下降是基線值的 15-20%。建議不要在值低于 50,000/μL 和低于 1g/L 的纖維蛋白原時(shí)開始 MARS? 治療。出血和血栓形成雖然不常見，但需要監(jiān)測(cè)。如果發(fā)生出血，通常表現(xiàn)為從靜脈通路滲出。大約 1-2% 的病例發(fā)生靜脈通路血栓形成。雖然預(yù)計(jì)血紅蛋白、白細(xì)胞或凝血酶原時(shí)間會(huì)有所減少，如果選擇 RCA，患者需要密切監(jiān)測(cè)檸檬酸鹽積累或低鈣血癥的代謝。檸檬酸鹽凈超載通常表現(xiàn)為代謝性堿中毒，而由于檸檬酸鹽代謝不完全導(dǎo)致的真正檸檬酸鹽積累會(huì)導(dǎo)致代謝性酸中毒，并伴有潛在的嚴(yán)重低鈣血癥。檸檬酸鹽毒性的安全監(jiān)測(cè)方法包括在白蛋白透析開始前（正常 < 2.5）、透析約 2 小時(shí)后和療程結(jié)束前后測(cè)定總鈣與離子化血漿鈣的比率。ECAD 可影響藥物清除率。關(guān)于抗真菌劑，病例報(bào)告描述了兩性霉素 B 膠體分散體或兩性霉素 B 脂質(zhì)復(fù)合物的清除率增加了 2.5 至 4 倍，臨床相關(guān)性尚未確定，而未觀察到對(duì)阿尼芬凈的藥物消除有影響。在抗菌藥物的情況下，如果使用 30 分鐘的標(biāo)準(zhǔn)輸注，哌拉西林-他唑巴坦的持續(xù)輸注或延長輸注策略可能會(huì)防止預(yù)期的血漿濃度急劇下降。最后，根據(jù)一份病例報(bào)告，白蛋白透析對(duì)消除他克莫司沒有影響。

未來方向、研究議程

高級(jí)器官支持系統(tǒng) (ADVOS?) 代表了一種新型的白蛋白透析，于 2013 年推出。與 MARS? 相比，ADVOS? 中的白蛋白回路通過溫度和PH 值的變化進(jìn)行再生；ADVOS? 在回顧性比較體外分析中顯示出與 MARS? 相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，具有良好的安全性。DIALIVE? 是一種新型肝透析裝置，可替代功能失調(diào)的白蛋白并去除肝衰竭患者的病原體和損傷相關(guān)分子模式。一項(xiàng)針對(duì) ACLF 患者的 2 期 RCT 已在 EASL 2021 大會(huì)上提出，并顯示 ACLF分級(jí)和設(shè)備安全性有所改善 (NCT03065699)。Albutec 設(shè)備是 MARS? 設(shè)備的改編版，使用了一種新過濾系統(tǒng)，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn) (IDE G200071)。一項(xiàng) RCT 表明，血漿置換可提高 ALF 患者的無移植生存率，同時(shí)提高 SIRS 和 SOFA 評(píng)分。目前正在 ACLF 患者中進(jìn)行一項(xiàng)大型國際 3 期 RCT，以確定血漿置換有效性和安全性（NCT03702920）。使用 Oxiris ?或 Cytosorb ?膜的血液吸附主要用于重癥膿毒癥患者。包括小型隊(duì)列或病例報(bào)告在內(nèi)研究表明，對(duì)肝硬化患者（膽紅素水平降低或肝性腦病）有一些臨床意義，但這需要在前瞻性試驗(yàn)中得到證實(shí)。其他肝臟支持裝置，主要用于東方國家因HBV感染或再激活而導(dǎo)致ALF和ACLF的患者，結(jié)合了包括CVV-HDF、血漿交換、MARS?等裝置在內(nèi)的兩種或三種不同的透析系統(tǒng)，但從未有過報(bào)道。在前瞻性試驗(yàn)中評(píng)估。

結(jié)論

在血漿置換、新型人工肝支持裝置、生物人工肝裝置、間充質(zhì)干細(xì)胞療法和其他探索性原型的進(jìn)一步臨床開發(fā)中，帶有 MARS? 裝置的 ECAD 是一種安全程序，可以整合到重癥治療中。肝功能不全病人在 MOST 的背景下，MARS? 與腎透析機(jī)相結(jié)合，可以改善肝損傷。專家小組根據(jù)文獻(xiàn)和他們的經(jīng)驗(yàn)闡述的不同陳述和建議將有助于在使用 MARS? 的適應(yīng)癥、時(shí)間和治療方式方面仔細(xì)和實(shí)際地選擇患者。

---06 September 2022 Intensive Care Med https:///10.1007/s00134-022-06802-1