α-突觸核蛋白（α-Syn）纖維聚集是帕金森病的主要病理標志。隨著帕金森病病程的發(fā)展，α-Syn 病理性纖維能夠通過神經(jīng)元表面的膜受體在神經(jīng)元之間進行傳播與擴散。同時，α-Syn 纖維聚集能夠誘導小膠質(zhì)細胞的激活與炎癥反應。鑒定及表征小膠質(zhì)細胞膜上識別α-Syn病理纖維并激活細胞炎癥反應的膜受體，對于闡釋α-Syn纖維的病理毒性及引起神經(jīng)炎癥反應的分子機制至關重要。

RAGE 作為小膠質(zhì)細胞的一類重要膜受體，可識別并結(jié)合多種不同配體，并在不同疾病中發(fā)揮作用。有趣的是，RAGE 受體在帕金森病人的黑質(zhì)和額葉皮層中的表達量均增加，但其在帕金森病中的作用尚不明確。

2022年9月20日，上海交通大學Bio-X研究院李丹教授團隊與中科院上海有機化學研究所交叉中心劉聰研究員團隊合作，在 Cell Reports 期刊發(fā)表了題為：的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白（α-Syn）病理性纖維通過直接結(jié)合小膠質(zhì)細胞表面的 RAGE（Receptor for Advanced Glycation Endproducts）受體來誘導細胞炎癥反應，并揭示了 RAGE 識別 α-Syn 病理性纖維的分子機制。

該工作為通過抑制神經(jīng)炎癥來治療帕金森病（PD）提供潛在的新靶點。

在該研究中，研究團隊利用一系列生物化學，生物物理學及細胞生物學的實驗方法，探究了 RAGE 與 α-Syn 病理性纖維相互作用的分子機制以及其在 α-syn 纖維引起細胞炎癥反應中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)：

1）RAGE 的 V型結(jié)構(gòu)域（vRAGE）利用其表面正電荷與在 α-Syn 病理性纖維表面富集的富含負電荷的 C 端結(jié)合，并呈現(xiàn)出納米級的強結(jié)合力；

2）α-Syn 纖維可特異性的與小膠質(zhì)細胞上的 RAGE 受體結(jié)合；

3）RAGE 受體介導 α-Syn 纖維對于小膠質(zhì)細胞的激活，并進一步引發(fā)炎癥反應；

4）抑制 RAGE 受體活性可顯著的減弱 α-Syn 纖維引發(fā)的小膠質(zhì)細胞炎癥反應。

RAGE介導α-Syn纖維引發(fā)細胞炎癥反應的示意圖

綜上，該研究報道了 RAGE-α-Syn 識別及互作的分子機制，揭示了小膠質(zhì)細胞膜受體通過結(jié)合 α-Syn 病理纖維引發(fā)細胞炎癥反應的分子機制，為通過靶向阻斷 α-Syn 與小膠質(zhì)細胞受體結(jié)合抑制神經(jīng)炎癥，進而治療帕金森病提供了新的視角和靶點。