【2022 ESMO】精益求精│前列腺癌精準治療研究進展

果凍715 2022-10-10 發(fā)布于江蘇

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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會于當(dāng)?shù)貢r間9月9日至13日在巴黎召開。本次ESMO大會有眾多腫瘤領(lǐng)域新數(shù)據(jù)公布，為臨床醫(yī)生，腫瘤相關(guān)專業(yè)人員提供了一個學(xué)術(shù)探討和前沿知識交流的平臺。此次大會包含了多項關(guān)于前列腺癌精準診療的最新數(shù)據(jù)，對臨床有一定的參考價值，本文將分享4篇在前列腺癌精準治療方向的進展，并邀請來自中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院魏巍教授為大家進行深入解讀。

1413P^[1]針對雄激素剝奪強化治療（ADT-I）沒有達到最佳PSA應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者的腫瘤轉(zhuǎn)錄組分析

對于mHSPC患者，最新的國際指南EAU指南，NCCN指南在2022版的更新中進一步強調(diào)了ADT聯(lián)合雄激素受體軸靶向治療（ARAT）的聯(lián)合治療（ADT-I）。接受ADT-I治療后達到PSA ≤0.2 ng/mL （PSA- L）與PSA＞0.2 ng/mL （PSA- H）的患者相比，有著更好的總生存（OS）（HR: 0.17，P＜0.0001）^[2]，但PSA-H與PSA-L的腫瘤基因表達譜是否存在差異尚未可知。

這是一項納入mHSPC患者（接受ADT-I與ARAT治療），在接受治療前行前列腺活檢，用于RNAseq分析的研究。研究共33例患者入組。其中11例患者治療后PSA-H而22例患者治療后PSA-L。入組患者中位年齡65歲，中位基線PSA為23.3 ng/ml，79% 的患者 Gleason≥8，55% 新診斷患者，52% 高瘤負荷患者（CHAARTED研究標(biāo)準）。研究發(fā)現(xiàn)，PSA-H患者存在雄激素應(yīng)答、雌激素應(yīng)答和TNF-α信號下調(diào)，而IFN-α和凝血信號上調(diào)。（詳見圖1）

圖1 PSA-H vs PSA-L 結(jié)果

以上結(jié)果表明，PSA-H與PSA-L患者的腫瘤基因表達譜存在差異，這些數(shù)據(jù)有助于提前甄別出經(jīng)ADT-I治療后，可以獲得PSA≤0.2ng/ml的mHSPC患者，是指導(dǎo)患者治療選的的潛在生物標(biāo)志物。

1373P^[4] SPOP突變（mtSPOP）是指導(dǎo)新診斷轉(zhuǎn)移性去勢敏感前列腺癌（dn-mHSPC）患者治療選擇的生物標(biāo)志物

ADT聯(lián)合多西他賽或ARAT（阿比特龍，阿帕他胺，恩雜盧胺）是目前mHSPC患者的標(biāo)準治療。然而，指導(dǎo)治療選擇的生物標(biāo)志物至今仍然缺乏。先前的研究表明，ADT治療可改善mtSPOP的dn-mHSPC患者生存結(jié)果（PMID: 32624276）^[3]。這項研究旨在探索mtSPOP接受 ATDT+ARAT vs ADT+多西他賽是否能獲得更顯著的生存獲益。

研究使用來自全美的FH-FMI CGDB數(shù)據(jù)庫的去識別數(shù)據(jù)。納入dn-mHSPC患者，診斷后90天內(nèi)進行組織活檢，診斷后120天內(nèi)開始接受ARAT或多西他賽+ADT治療。主要研究終點為至去勢抵抗的時間（TTCR）和OS。

圖2 研究設(shè)計流程圖

研究結(jié)果顯示：在FH-FMI CGDB的4089例患者中，423例符合納入標(biāo)準。215例接受ADT + ARAT治療，208例接受ADT +多西他賽治療。37例（8.7%）患者為mt SPOP。與野生型SPOP（wtSPOP）相比，mtSPOP接受ARAT治療的患者中位TTCR和OS均有改善。相反，SPOP狀態(tài)與多西他賽治療的結(jié)果無關(guān)（圖3、圖4）。

圖3 mtSPOS vs wtSPOP TTCRPC和OS結(jié)果及相關(guān)性分析

圖4 mtSPOS vs wtSPOP TTCRPC和OS結(jié)果

這項真實世界的回顧性研究揭示了，mtSPOP是一個提示dn-mHSPC患者使用ADT+ARAT方案預(yù)后良好的相關(guān)因素?；谶@些結(jié)果，mtSPOP可能成為指導(dǎo)dn-mHSPC治療選擇的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

1378P^[5]高危前列腺癌活檢的基因表達譜可預(yù)測長期vs短期ADT治療后的生存獲益：納入3項隨機III期研究的分析

NRG/RTOG 9202、9413和9902研究均是探索局限高危前列腺癌使用放療（RT）+長期ADT vs RT+短期ADT的三項隨機對照研究，研究結(jié)果顯示接受長期ADT（LT-ADT）治療的患者可以獲得更長的疾病特異性生存（DSS）和OS。

此次研究針對以上3項研究入組患者的活檢樣本進行全轉(zhuǎn)錄組陣列分析。利用多變量Cox模型（MVA）評估PSC的預(yù)測能力，包括生化失敗（BF）、遠處轉(zhuǎn)移（DM）、無轉(zhuǎn)移生存（MFS）、前列腺癌特異性死亡率（PCSM）和OS。研究目的旨在通過對治療前活檢樣本的基因表達譜（基底-管腔亞型 PSC）的分析，來探索其是否可以預(yù)測長期（LT；24-28個月） vs 短期（ST；4個月）ADT治療的生存獲益。

研究對265個樣本進行了分析（40% 基底型basal，60% 管腔型luminal），結(jié)果顯示對于MFS （HR 1.8 [1.3-2.5]， p＜0.001）、PCSM （HR 2.8 [1.5-5.0]， p＜0.001）和OS （HR 1.8 [1.3-2.6]， p＜0.001）， PSC管腔型比PSC基底型有更優(yōu)的預(yù)測能力（圖3）。通過對BF （p=0.02）和PCSM （p=0.007）的分析，可知PSC和ADT持續(xù)時間之間存著相互關(guān)聯(lián)（圖4和圖5）。相比ST ADT，基底型顯著受益于LT ADT治療（10年P(guān)CSM 5% [95% CI 0-11%] vs 42% [29-56%]， p＜0.001），而管腔型的各項結(jié)果與ADT持續(xù)治療時間之間無差異（p=0.72）（圖6）。

圖5 生化失?。˙F）亞組分析結(jié)果

圖6 前列腺癌特異性死亡率（PCSM）亞組分析結(jié)果

圖7 PSC和LT-ADT&ST-ADT的關(guān)系

基于以上結(jié)果，活檢樣本的基底-管腔分型PSC可以預(yù)測高危前列腺癌患者接受長期ADT和短期ADT治療的生存獲益，基底型患者可以通過長期ADT治療獲得更優(yōu)的生存獲益。

86p^[6]血漿外泌體AKR1C3 mRNA表達是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者的預(yù)測和預(yù)后生物標(biāo)志物

醛酮降解酶家族1成員3（AKR1C3）是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）的潛在生物標(biāo)志物，在前列腺癌的疾病進展中有著重要的作用。以前對AKR1C3的研究主要基于組織樣本。

這是一項采用基于血漿的液體活檢來驗證AKR1C3在mCRPC患者中的預(yù)后和預(yù)測價值的前瞻性研究。共招募了62例mCRPC患者，所有患者在確診mCRPC時均接受多次前列腺活檢，免疫組化（IHC）染色檢測組織中AKR1C3蛋白表達。同時采集患者的血液，采用微滴式數(shù)字PCR（ddPCR）檢測外泌體中AKR1C3的表達水平。檢測到的血漿和組織AKR1C3表達水平，用于分析一線使用阿比特龍后的OS和無進展生存期（PFS）。

結(jié)果顯示，入組患者15/62例（24.2%） AKR1C3-EXO陽性（≥20拷貝/20 μL），25/62例（40.3%） AKR1C3-IHC陽性。AKR1C3-EXO表達陽性與患者生存期降低相關(guān)[PFS: 3.9 vs. 10.1個月，P＜0.001；OS: 16.2 vs. 32.5個月，P＜0.001]。AKR1C3-IHC陽性也與PFS和OS相關(guān)（P=0.010，P=0.016）（圖8）。當(dāng)AKR1C3-EXO陽性時，基線較高的堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平、較低血紅蛋白（HB）水平和ISUP/WHO＜4的患者，有著更差的OS結(jié)果（圖9）。

圖8 Kaplan-Meier 曲線

A,B AKR1C3-EXO表達預(yù)測ABI-PSF和OS；C ,D AKR1C3-IHC表達預(yù)測ABI-PSF和OS

圖9 HR＞1 表示更差的OS

由此可知，AKR1C3-EXO與OS和ABI-PFS患者預(yù)后相關(guān)，可作為mCRPC的生物標(biāo)志物。

專家點評：

近年來，亞洲前列腺癌發(fā)病率及死亡率顯著上升。中國前列腺癌發(fā)病率逐年上升趨勢明顯，一線城市尤其是上海和廣州發(fā)病率已經(jīng)超過12/10萬^[7]。內(nèi)分泌治療是mHSPC的主要治療方法，近年來隨著新一代的AR抑制劑如阿帕他胺、阿比特龍、恩雜盧胺的使用，患者的生存期被大大延長，但仍有部分患者預(yù)后不佳，尤其是高腫瘤負荷的mHSPC患者進展快，生存時間短。因此，早期甄別出預(yù)后不佳患者以便盡早使用更加精準的治療顯得尤為重要。

目前已知轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者（mPC）常見預(yù)后相關(guān)因素包括：前列腺特異性抗原、Gleason評分、轉(zhuǎn)移灶類型（骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）、腫瘤負荷/風(fēng)險分層、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶等^[8]、但這些依然無法完全滿足臨床的需要。

隨著越來越多基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)相關(guān)生物標(biāo)志物的研究，基礎(chǔ)研究和分子技術(shù)的不斷精進，mPC預(yù)后和預(yù)測的手段也在不斷增加和完善。此次ESMO會議上，研究者通過對治療前活檢樣本的RNAseq分析，揭示了PSA-H與PSA-L的腫瘤基因表達譜存在差異，相關(guān)生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)有助于在ADT-I治療前識別出可能對治療無效的患者。經(jīng)治療后PSA達到≤0.2ng/ml提示患者有較好的預(yù)后^[2]，反之提示可能需要盡快更改治療方案。

對于mtSPOP mHSPC患者，使用ADT+ARAT治療將會獲得更好的OS和更長的至CRPC時間。通過對活檢樣本的基因表達分析，發(fā)現(xiàn)基底-管腔分型可預(yù)測長期與短期ADT療效，其中基底型患者可以從較長時間的ADT治療中獲益。除了mHSPC階段的生物標(biāo)志物方面的更新外，本次大會也涵蓋了mCRPC階段的相關(guān)更新。AKR1C3-EXO與OS和PFS患者預(yù)后相關(guān)，提示AKR1C3-EXO可作為mCRPC患者使用阿比特龍治療預(yù)后有效的一個生物標(biāo)志物。

綜合以上內(nèi)容，隨著基因組學(xué)，蛋白組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)的發(fā)展，越來越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，不僅對前列腺癌的診斷、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的預(yù)測、還對治療藥物的選擇及治療順序的決策有很大幫助，在未來的前列腺癌研究發(fā)展，腫瘤的精準治療都具有廣闊的前景。但由于目前很多前瞻性探索均存在樣本量較小的局限性，未來仍然需要更多更大樣本量的研究驗證。

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