1.對于疑似晚期前列腺癌且沒有組織學(xué)確診的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)在臨床可行的情況下從原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行組織學(xué)診斷。(臨床原則)

如果需要的話，臨床體征和癥狀提示晚期前列腺癌的患者應(yīng)在診斷當(dāng)時和診斷之后進(jìn)行活檢以獲得組織學(xué)確認(rèn)。盡管對轉(zhuǎn)移瘤的活檢可能是最佳時，但對原發(fā)瘤的活檢可能是唯一可行的。雖然臨床表現(xiàn)通常與診斷一致，但是后續(xù)治療可能強(qiáng)烈依賴于腫瘤的組織學(xué)和分子特征。例如，聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑分別需要識別導(dǎo)致不穩(wěn)定的DNA修復(fù)基因突變和錯配修復(fù)(MMR)基因缺陷的序列。 此外，活檢可顯示神經(jīng)內(nèi)分泌差異化的證據(jù)。未來幾年將開發(fā)出依賴于生物標(biāo)志物的其他治療方法。標(biāo)準(zhǔn)ADT治療后，獲得組織的機(jī)會可能會延遲或喪失。這個建議的前提是病人的安全永遠(yuǎn)是第一位的，如果病人不能忍受活組織檢查或者沒有取得組織，治療可以在沒有組織學(xué)確認(rèn)的情況下進(jìn)行。病人的臨床情況改善后，再進(jìn)行活檢。

2.臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)預(yù)期壽命、合并癥、偏好和腫瘤特征，討論晚期前列腺癌患者的治療選擇。在可行的情況下，病人護(hù)理應(yīng)結(jié)合多學(xué)科方法。(臨床原則)

前列腺癌患者經(jīng)常存在可能影響預(yù)期壽命和耐受前列腺癌治療能力的合并癥情況。 此外，在制定管理建議時，必須仔細(xì)考慮病人的個人護(hù)理目標(biāo)。對于老年患者或有多種并發(fā)癥的患者，正規(guī)的老年醫(yī)學(xué)或醫(yī)學(xué)評估可以幫助臨床醫(yī)生制定管理建議。

在專家組的判斷中，對于這些復(fù)雜問題的相關(guān)信息最好由一些前列腺癌專家(如泌尿科、腫瘤內(nèi)科、緩和醫(yī)學(xué)、放射腫瘤科)和晚期前列腺癌患者的主要護(hù)理人員共同參與。

3.臨床醫(yī)生應(yīng)對晚期前列腺癌患者的疼痛控制或其他癥狀給予支持治療，并鼓勵參與專業(yè)或社區(qū)包括患者倡導(dǎo)團(tuán)體的活動。(臨床原則)

雖然轉(zhuǎn)移性疾病患者的治療重點是提高生存率，但患者及其家屬對患者癥狀和生活質(zhì)量的管理非常關(guān)切。因此，治療晚期疾病患者的醫(yī)生應(yīng)該控制疼痛、尿路癥狀、性功能以及治療的副作用等癥狀。此外，醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)該利用社區(qū)資源，如個人和網(wǎng)絡(luò)支持團(tuán)體、緩和治療專業(yè)人員和精神健康專業(yè)人員，他們可以提供額外的支持和改善生活質(zhì)量。

局部治療方案后無轉(zhuǎn)移性疾病的生化復(fù)發(fā)

預(yù)后

4.臨床醫(yī)生應(yīng)告知用盡局部治療后PSA復(fù)發(fā)的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險，并對這些患者進(jìn)行一系列PSA測定和臨床評估。臨床醫(yī)生可以考慮基于總體PSA和PSA動力學(xué)的放射學(xué)評估。(臨床原則)

在激素敏感的情況下，PSA的復(fù)發(fā)幾乎總是先于臨床發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移。然而，由于某些癌癥的惰性特性，并不是所有經(jīng)過初步治療的PSA復(fù)發(fā)的患者都注定要經(jīng)歷臨床復(fù)發(fā)或癌癥相關(guān)死亡。根治性前列腺切除術(shù)后或放療后PSA復(fù)發(fā)的發(fā)生率取決于臨床和病理危險因素，如腫瘤分級、分期和治療前PSA水平。

一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，PSA復(fù)發(fā)的許多危險因素(分級、分期和治療前PSA水平)也是臨床復(fù)發(fā)患者的預(yù)后因素。此外，PSA復(fù)發(fā)時間和PSA倍增時間也與隨后的轉(zhuǎn)移風(fēng)險、前列腺癌相關(guān)死亡和任何原因的死亡有關(guān)。該系統(tǒng)綜述的作者提出基于文獻(xiàn)中可用的最可靠的危險因素對患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險進(jìn)行分類。對于根治性前列腺切除術(shù)后PSA復(fù)發(fā)的患者，國際泌尿病理學(xué)會(ISUP)分級 4/5 級(Gleason≥8)或PSADT≤1年被認(rèn)為是發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡的高危因素。對于前列腺放療后PSA復(fù)發(fā)的患者，活檢ISUP分級4/5組(Gleason≥8)和/或≤18個月至PSA失效的患者風(fēng)險最高。不符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一的患者被認(rèn)為發(fā)生臨床轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低。

提出的危險分層最近被應(yīng)用于歐洲一組接受根治性前列腺切除術(shù)的患者。在這項分析中，低風(fēng)險組的5年估計轉(zhuǎn)移率為97.5% (95%CI 95.8 - 99.1%)，高危組的5年估計轉(zhuǎn)移率為86.7% (95%CI 83.4 - 90.1%)。不幸的是，鑒別的準(zhǔn)確性僅為67%預(yù)測轉(zhuǎn)移和69%預(yù)測前列腺癌相關(guān)死亡。因此，還需要做更多的工作來改善PSA復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，而提出的風(fēng)險層次尚未在一個接受初級放療的隊列中得到驗證。

盡管風(fēng)險評估有局限性，但很明顯有幾個因素可以預(yù)測未來的復(fù)發(fā)，因此應(yīng)該向患者提供這些信息。由于PSA動力學(xué)影響臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對局部治療后PSA復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行一系列PSA測量和評估是必要的。

5.對于局部治療無效后PSA復(fù)發(fā)且轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的患者(如PSADT

盡管這一領(lǐng)域仍在不斷發(fā)展，目前，CT或MRI橫斷面成像與99mtc -亞甲基二膦酸鹽骨顯像仍是治療后生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)成像方法。使用這些方法的基本原理與目前mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)系統(tǒng)治療是基于這種傳統(tǒng)的成像方法而不是先進(jìn)的/分子成像(如CHAARTED, STAMPEDE, LATITUDE)有關(guān)。然而，值得注意的是，這些方法在早期PSA復(fù)發(fā)時很少能檢測到轉(zhuǎn)移(例如，PSA< 5ng /mL)。例如，Kane和同事報告說，在一個生化復(fù)發(fā)隊列中，只有14%的患者CT掃描呈陽性，9.4%的骨掃描呈陽性，這些患者通常具有較高的PSA和/或快速的PSA動力學(xué)。只有4.5%的PSA

6.對于局部治療失敗后PSA復(fù)發(fā)的患者，臨床醫(yī)?可以利?新型PET-CT掃描（例如，氟昔洛韋、膽堿、PSMA）替代常規(guī)影像檢查或替代常規(guī)影像陰性的情況。（專家意見）

在檢測前列腺PSA值低時（

PSMA是在超過90％的前列腺癌中?度過表達(dá)的跨膜蛋?。68Ga-PSMA-11是放射性標(biāo)記的與PSMA結(jié)合的?分?受體。它具有很?的特異性和敏感性，并且在結(jié)節(jié)檢測??優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的CT和MRI和?轉(zhuǎn)移。在最近的一項前瞻性研究中，對前列腺切除術(shù)和PSA仍低于2.0ng / mL，PSMA-PET檢測到隱匿性的轉(zhuǎn)移顯著地多與?氟西氯?烯-PET，?值?超過4。與18F-flucloclovine 不同，68Ga-PSMA-11尚未獲得美國FDA的批準(zhǔn)。由于存在18F-DCFPyl，?前調(diào)查中。其他PET試劑，例如11C-膽堿已獲得FDA批準(zhǔn)，但對轉(zhuǎn)移性疾病靈敏度和特異性較低，不再常規(guī)?于前列腺癌。此外，半衰期較短的11 C-膽堿需要現(xiàn)場制造，因此對于?多數(shù)中?來說是不切實際的。

雖然先進(jìn)的影像學(xué)檢查可以增強(qiáng)對轉(zhuǎn)移性病灶的檢測，但其對患者和OS的影響尚未得到充分證明?，F(xiàn)在還不清楚可以通過早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)來獲得什么。在有計劃的補(bǔ)救性放療或補(bǔ)救性淋巴結(jié)切除術(shù)的情況下，治療模板可以根據(jù)新的成像結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。此外，寡轉(zhuǎn)移性疾病可能是確定的，并且可能會提供此類患者臨床試驗中的治療。雖然這樣的?法可能在直覺上很吸引?，到?前為?，只有證明它可能會延遲全?性治療的啟動。 尚?證據(jù)表明轉(zhuǎn)移定向療法（MDT）可以帶來?存率的益處。

治療

7. 對于局部治療失敗后PSA上升且經(jīng)常規(guī)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)提供觀察或臨床試驗登記。(臨床原則)

對于前列腺切除術(shù)后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的男性，早期搶救性放療(含或不含輔助ADT)仍是首選治療策略，但對于不適合進(jìn)行局部治療的無轉(zhuǎn)移性疾病的男性，目前還沒有系統(tǒng)治療方法。局部治療失敗后PSA上升的整個過程是高度可變的，早期復(fù)發(fā)表明更嚴(yán)重的疾病。在一項對搶救性放療后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的男性的研究中，超過一半的PSA失效發(fā)生在放療后的18個月內(nèi)，這些男性遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險明顯高于PSA復(fù)發(fā)后的男性。

兩項大型觀察性研究評估了挽救性全身治療的問題，但均未發(fā)現(xiàn)早期治療在轉(zhuǎn)移或存活方面的優(yōu)勢。 一項研究利用了前列腺癌戰(zhàn)略泌尿?qū)W研究(CaPSURE)數(shù)據(jù)庫和其他評估了三個管理醫(yī)療機(jī)構(gòu)中接受治療的患者。在這兩項研究中，生化復(fù)發(fā)后立即接受ADT治療的患者與延遲接受ADT治療的患者有相似的死亡風(fēng)險。值得注意的是，在管理護(hù)理研究中對男性的亞組分析發(fā)現(xiàn)，PSADT小于9個月的患者早期搶救ADT有明顯的生存益處。有一種前瞻性RCT試圖比較即時和延遲ADT (TOAD)。雖然研究沒有達(dá)到其應(yīng)計目標(biāo)，在750名計劃患者中登記了261名，但早期ADT患者的OS有顯著改善(HR=0.55;95%CI 0.30 ~ 1.00;p = 0.050)。由于樣本量小，且納入了一些先前未接受局部治療的患者，這些數(shù)據(jù)不足以支持對大多數(shù)男性的生化復(fù)發(fā)后早期全身治療的建議。

任何早期開始全?性治療的潛在好處還必須權(quán)衡治療?法產(chǎn)生的不良事件和?活質(zhì)量的影響。在TOAD試驗中，早期ADT組中的男性激素治療相關(guān)癥狀發(fā)?率較?和與性活動有關(guān)不良?活質(zhì)量。

雖然觀察或臨床試驗是首選，但人們認(rèn)識到，有時在沒有放射學(xué)轉(zhuǎn)移的情況下，PSA快速上升的男性可以使用ADT來延遲轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)。沒有證據(jù)可以確定在沒有放射學(xué)轉(zhuǎn)移的情況下開始ADT的最佳時間。

8. ADT不應(yīng)該在這類人群中常規(guī)啟動(專家意見)。然而，如果在沒有轉(zhuǎn)移性疾病的情況下開始ADT，間斷的ADT可以代替連續(xù)的ADT。(有條件的推薦;證據(jù)等級:B級)

如果男性在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌前就開始ADT，這通常是由于根據(jù)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展的風(fēng)險較高，如分級或分期較高、生化復(fù)發(fā)時間較短、PSADT較短。雖然不推薦，但如果對于已完成最大限度局部治療的男性患者，在沒有明顯轉(zhuǎn)移的情況下開始ADT，可采用間歇性ADT代替連續(xù)ADT。

如果啟動ADT, rct已經(jīng)證明了間歇方法的安全性。Crook等人(n= 1386)進(jìn)行了一項開放試驗，比較了局部前列腺癌接受初級或補(bǔ)救性放療后1年以上PSA上升至3ng /mL的患者的間歇性和持續(xù)性ADT治療。需要注意的是，本研究一個重要局限性是缺乏任何分層標(biāo)準(zhǔn)或初始危險因素。間歇性治療包括8個月的治療周期。在8個月周期結(jié)束時，如果沒有臨床疾病進(jìn)展的證據(jù)，則停止治療，PSA水平為4 ng/mL，且不超過1 ng/mL。進(jìn)一步指出的是，重新啟動下一輪ADT的PSA閾值為10ng/mL。在6.9年的中位隨訪中，滿足預(yù)定義的最低閾值情況下，間斷和持續(xù)ADT的生存率無差異(中位8.8和9.1年，(HR= 1.02;(95%CI 0.86 ~ 1.21),前列腺癌特異性生存率也無差異(HR=1.18;95%CI 0.90 ~ 1.55)。與持續(xù)療法相比，間歇性療法在潮熱(p

開放式EC507試驗(n=109)比較了前列腺根治術(shù)后3個月內(nèi)PSA降至0.5 ng/mL后上升至≥1 ng/mL的患者的間歇性和持續(xù)性ADT。所有患者均接受醋酸雷根瑞林誘導(dǎo)，在誘導(dǎo)過程中PSA達(dá)到0.5 ng/mL的患者隨機(jī)分為間歇性和持續(xù)ADT。在間歇治療組，當(dāng)PSA水平上升到≥3ng /mL時，ADT恢復(fù)。試驗的主要結(jié)果是睪酮恢復(fù)，79.3%的患者在第一個間歇ADT周期、64.9%的患者在第二個間歇ADT周期達(dá)到睪酮恢復(fù)。間斷和連續(xù)的ADT在去勢抵抗時間上沒有差異(平均976和986天，p=0.85);OS和PFS未見報道。

轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌

預(yù)后

9. 臨床醫(yī)生應(yīng)該使用常規(guī)影像學(xué)對新診斷的mHSPC患者轉(zhuǎn)移性疾病的程度(骨、淋巴結(jié)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)進(jìn)行評估。(臨床原則)

轉(zhuǎn)移性疾病的存在和程度在決定哪種治療以及是否有任何治療是有益的方面起著核心作用。沒有轉(zhuǎn)移性疾病的病人并沒有被證明從積極的全身治療中獲益。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)將患者分類為新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病或在先前治療失敗后有階段性進(jìn)展疾病。系統(tǒng)治療的研究表明，轉(zhuǎn)移性疾病的程度影響療效。例如，STAMPEDE證明，只有一小部分患有小體積疾病的男性患者在放療與ADT聯(lián)合治療后生存率有所提高。因此，在治療前應(yīng)該對轉(zhuǎn)移性疾病的存在、其負(fù)荷以及精確位置進(jìn)行評估。

根據(jù)D 'Amico危險因素(cT3a或以上，4/5級組或PSA>20ng/mL)診斷為侵襲性癌癥的患者應(yīng)在診斷時進(jìn)行常規(guī)骨掃描和橫斷面成像(CT或MRI)。如上所述，應(yīng)記錄轉(zhuǎn)移的范圍和位置。對于在PSA治療失敗時接受治療的男性應(yīng)重復(fù)影像學(xué)檢查。值得注意的是，在一些研究中，有目的的治療后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的中位PSA變化很大，為31 ng/mL，范圍為0.2 ~ 798.5 ng/mL。與轉(zhuǎn)移性疾病快速進(jìn)展相關(guān)的因素包括PSADT短、根治性前列腺切除術(shù)后病理或活檢Gleason評分高、生化復(fù)發(fā)間隔短。此外，值得注意的是，有新轉(zhuǎn)移的男性似乎比在放療或手術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的男性情況更糟。目前尚不清楚這是由于治療效果、領(lǐng)先時間偏倚或檢測偏倚造成的。

PET成像前景廣闊。到目前為止，PSMA PET還沒有在美國常規(guī)應(yīng)用;然而，檢測低PSA值的轉(zhuǎn)移性疾病是非常有意義的，因為它可能會改變我們識別低容量轉(zhuǎn)移性疾病的能力。對于局部治療無法控制疾病的患者，18F-Fluciclovine已獲得批準(zhǔn)。在57%的PSA超過1.0 ng/mL的男性的病例中發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的病變。雖然這種在PSA較低水平的檢測有助于指導(dǎo)治療，但需要注意的是，治療的臨床試驗沒有使用PET成像;因此，對于低容量轉(zhuǎn)移性疾病方面PET顯像是否能準(zhǔn)確地將患者分為高危險和低危險組尚不清楚。

10. 在新診斷的mHSPC患者，臨床醫(yī)生應(yīng)評估轉(zhuǎn)移疾病的程度(低-高容量)。高容量指的是大于或等于4個骨轉(zhuǎn)移灶，且至少有1個在脊柱/骨盆外轉(zhuǎn)移和/或存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。(中度推薦:證據(jù)級別:B級)

不論呈現(xiàn)方式(即新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病或局部治療后有進(jìn)展疾病)，轉(zhuǎn)移性疾病患者應(yīng)采用常規(guī)影像學(xué)檢查，同時考慮胸部CT成像，以評估轉(zhuǎn)移性疾病的位置和程度。盡管沒有令人信服的證據(jù)支持轉(zhuǎn)移性前列腺癌的任何特定預(yù)后模型，但前瞻性隨機(jī)試驗的證據(jù)表明，確定疾病程度有助于患者更可能選擇從標(biāo)準(zhǔn)ADT中增加藥物（如多西他賽）中獲益。

在CHAARTED中，67例患者被預(yù)定義為患有低或高容量疾病，高容量疾病定義為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或≥4處骨轉(zhuǎn)移，其中至少1個在脊柱和骨盆外。該研究表明，化學(xué)激素治療對延長OS有臨床益處，但僅適用于大容量疾病患者(HR= 0.63;95%CI 0.50 ~ 0.79;P

11. 臨床醫(yī)生應(yīng)評估新診斷的mHSPC患者在出現(xiàn)時是否有轉(zhuǎn)移性疾病的癥狀，以指導(dǎo)討論預(yù)后和進(jìn)一步的疾病管理。(中度推薦;證據(jù)等級:B級)

mHSPC的癥狀已顯示有預(yù)后價值。此外，除了抗癌治療,了解癌癥相關(guān)癥狀是優(yōu)化疼痛和其他癥狀管理的關(guān)鍵。在對SWOG 8894試驗患者的分析中，存在骨痛(調(diào)整后OR= 2.61;95%可信區(qū)間為1.66至4.12)是10年生存率較差的相關(guān)因素之一。

12. 臨床醫(yī)生應(yīng)在mHSPC患者開始ADT后，獲取基線PSA，并每隔3 - 6個月獲得連續(xù)PSA，并考慮定期常規(guī)影像學(xué)檢查。(臨床原則)

PSA作為一種評估轉(zhuǎn)移性前列腺癌的工具是常見的做法。在大多數(shù)報道的研究中，PSA是一個可測量的變量，在診斷和治療期間的如下幾個時間點都應(yīng)該有記錄：基線、誘導(dǎo)(一段確定的治療時間后)、動態(tài)監(jiān)測和疾病進(jìn)展。在許多研究中，PSA已顯示出明確的預(yù)后價值，并被用于許多風(fēng)險分類系統(tǒng)。例如，在SWOG 8894試驗中，雙側(cè)睪丸切除術(shù)加氟他胺或不加氟他胺治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，在評估風(fēng)險時分析了許多臨床因素，發(fā)現(xiàn)PSA較高(監(jiān)測 PSA調(diào)整OR = 1.18;95%CI為1.03至1.34)與10年生存率較差有關(guān)。

使用SEER注冊數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，PSA越高，癌癥特異性生存率越差(PSA

多項研究表明，ADT (最低點)開始后PSA下降具有預(yù)后作用，對患者咨詢有幫助。它在臨床試驗的風(fēng)險分層中也可能有用。有幾個前瞻性研究證明了PSA最低點在風(fēng)險分層中的作用。SWOG 9346年早期分析，觀察轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的間歇性ADT，結(jié)果表明PSA最低點在7個月內(nèi), 危險分層≤4 ng / mL和>4 ng / mL,接受ADT,顯示中位生存期69個月和16個月, p4, PSA 0.2-4,和PSA

PSA也被用于確定治療的改變或修改，這是基于它提供了一種適當(dāng)反應(yīng)的測量方法和定義去勢抵抗進(jìn)展方法。目前還沒有普遍的共識，但是在考慮間歇性ADT誘導(dǎo)時使用PSA來確定適當(dāng)反應(yīng)包括初始治療時間以及重新開始治療的時間。PSA也被用于識別CRPC，其中包括PSA在睪丸激素抑制時升高的定義。CRPC的定義是多種多樣的，但最常見的定義方式來自一個前列腺癌工作組，該工作組目前正在就CRPC進(jìn)展達(dá)成第三個版本的共識。這包括至少每隔1周測量PSA和確定最小值為2.0ng/mL的上升值，估計PSADT至少有3個測量值間隔≥4周。使用周期性睪酮測定也可用于確認(rèn)對ADT的反應(yīng)。

在對患有HSPC的男性進(jìn)行評估和風(fēng)險分層時，PSA和PSA指標(biāo)的使用是一致的;因此，建議獲取基線水平和每3至6個月進(jìn)行監(jiān)測是可行的。然而，臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到，PSA本身并不能完全預(yù)測癌癥的進(jìn)展，因為一些患者可能在PSA沒有上升的情況下顯示癌癥的增長。在低分化、導(dǎo)管和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及mCRPC中尤其如此。在這些病例中，癥狀評估是一個重要的輔助手段?？紤]到這些患者即使具有相對穩(wěn)定的psa，也會發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病，因此周期性成像是評估疾病穩(wěn)定性的合理方法。mHSPC患者的影像學(xué)沒有固定的時間間隔，因為影像學(xué)可以在沒有PSA改變或沒有癥狀的情況下顯示病情進(jìn)展，因此應(yīng)考慮作為對這些患者的一種評估方法。目前，建議僅進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)檢查，但隨著新的示蹤劑的引入，它們可能會在疾病評估中發(fā)揮作用。

13. 對于mHSPC患者，無論年齡和家族史，臨床醫(yī)生都應(yīng)該提供遺傳咨詢和生殖細(xì)胞檢測。(專家意見)

在可能的情況下，應(yīng)考慮對所有轉(zhuǎn)移性激素敏感患者進(jìn)行基因檢測，無論其家族或個人是否有癌癥病史。在最近的一項研究中，評估了20個與常染色體顯性癌易感性綜合征相關(guān)的DNA修復(fù)基因，在患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌且沒有家族史的男性人群中，遺傳(種系)DNA修復(fù)突變的患病率為11.8%。同源重組DNA修復(fù)改變(如BRCA1/2、ATM、Chek2、Rad51D和PALB2)或腫瘤突變導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定和MMR缺陷的結(jié)果可能對臨床試驗資格或治療藥物選擇(PARP、免疫治療或早期使用細(xì)胞毒性化療)有影響。

種系檢測應(yīng)包括由了解檢測含義的人進(jìn)行檢測前咨詢。測試前咨詢需要包括對可能影響患者的測試結(jié)果的討論;關(guān)于《基因信息非歧視法案》的討論;檢查結(jié)果對生命、殘疾和長期護(hù)理保險的可能影響;以及在發(fā)現(xiàn)致病性或可能致病性突變時對家庭成員進(jìn)行級聯(lián)檢測的潛在作用。對于基因顧問檢測后咨詢，如果發(fā)現(xiàn)有其中一個突變的任何人都是必要的。

治療

14. 臨床醫(yī)生應(yīng)在mHSPC患者中使用LHRH激動劑或拮抗劑或手術(shù)去勢來提供ADT。(強(qiáng)烈推薦;證據(jù)等級:B級)

自Huggins和同事在20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)mHSPC以來，使用初級ADT治療mHSPC一直是傳統(tǒng)方式。睪酮去勢水平(50ng/dL)可通過LHRH類似物、促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑或睪丸切除術(shù)達(dá)到。盡管它們從未在大型RCT中進(jìn)行比較，但這些治療在癌癥控制方面被認(rèn)為是等價的。GnRH拮抗劑和睪丸切除術(shù)作為單一療法，可以快速起效，避免單獨(dú)使用LHRH類似物時出現(xiàn)的“睪丸激素激增”，使其可用于需要快速消融激素的情況，例如即將發(fā)生的脊髓壓迫。

15. 對于mHSPC患者，臨床醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)提供ADT，并結(jié)合雄激素途徑指導(dǎo)治療(醋酸阿比特龍 +強(qiáng)的松、阿帕魯胺、恩扎魯胺)或化療(多西他賽)。(強(qiáng)烈推薦;證據(jù)等級:A級)

mHSPC仍然是一種無法治愈的疾病表現(xiàn)。而無論是否使用非甾體抗雄激素，ADT數(shù)十年來一直是mHSPC治療的支柱，但單獨(dú)的ADT已不再被認(rèn)為是mHSPC的充分治療。在過去的五年中，多項研究表明，額外的治療顯著延長了mHSPC患者的OS和PFS。

多西他賽

多西他賽是一種具有加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和微管解聚的強(qiáng)效抑制劑。自2015年以來，兩項臨床試驗證明了多西他賽化療對mHSPC患者ADT的好處。在III期CHAARTED研究中，790例mHSPC患者被平均隨機(jī)分配接受ADT聯(lián)合多西他賽(75 mg/m2)治療6個周期或ADT單獨(dú)治療。在53.7個月的中位隨訪中，化學(xué)激素治療組的中位OS為57.6個月，而單獨(dú)ADT組的中位OS為47.2個月(HR=0.72;95%CI 0.59 ~ 0.89;P = .0018)。聯(lián)合治療組的臨床進(jìn)展中位時間為33.0個月，而ADT單獨(dú)治療組為19.8個月(聯(lián)合治療組的HR = 0.62;95%CI 0.51 ~ 0.75; P < .001)。

同樣，在STAMPEDE試驗中，ADT聯(lián)合多西他賽與單獨(dú)ADT相比顯著改善中位OS。該研究將2,962名男性以2:1:1:1隨機(jī)分配接受至少2年SOC定義的激素治療，(系統(tǒng)性治療)SOC +唑來膦酸、SOC +多西他賽或SOC +唑來膦酸和多西他賽。多西他賽(75 mg/m2)使用強(qiáng)的松龍(10mg / d)，持續(xù)6個3周周期。隨訪6周至6個月，12周至2年，6月至5年，每年隨訪一次。在43個月的中位隨訪中，SOC的中位OS為71個月，而SOC加多西他賽的中位OS為81個月(HR=0.78;95%CI 0.66 ~ 0.93;p = 0.006)。SOC +多西他賽也改善了37個月的中位無失敗生存，而單獨(dú)SOC改善了20個月。

像許多化療藥物一樣，需要考慮多西他賽有顯著的毒性。在STAMPEDE試驗中，SOC +多西他賽組最常報道的不良事件包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(15%)、一般疾病(包括嗜睡、發(fā)燒、虛弱- 7%)和胃腸道疾病(包括腹瀉、腹痛、便秘、嘔吐- 8%)。

醋酸阿?特龍

醋酸阿比特龍是CYP17A1的非甾體不可逆抑制劑，催化C21孕酮前體轉(zhuǎn)化為C19腎上腺雄激素、脫氫表雄酮和雄烯二酮。本質(zhì)上，醋酸阿比特龍類似于ADT，但更有效，可抑制性腺和腎上腺外雄激素的合成。

在雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期LATITUDE試驗中，1,199例患者隨機(jī)分配接受ADT+醋酸阿比特龍(每天1000毫克，每天1次作為4片250毫克片劑)+強(qiáng)的松(每天5毫克)或ADT+安慰劑。主要終點為OS和影像學(xué)無進(jìn)展生存期(PFS)。在一項計劃的中期分析中，經(jīng)過30.4個月的中位隨訪后，醋酸阿比特龍組的中位OS明顯長于安慰劑組(未達(dá)到 vs 34.7個月)(HR= 0.62;95%CI 0.51 ~ 0.76; P

在STAMPEDE試驗中，1,917名患者按1:1的比例隨機(jī)接受單獨(dú)ADT或ADT加醋酸阿貝特龍(每天1000毫克)和潑尼松龍(每天5毫克)。共有52%的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病。主要結(jié)果是OS。平均隨訪時間為40個月。與ADT組262例相比，醋酸阿比特龍組有184例死亡(HR= 0.63;95%CI 0.52 ~ 0.76;P < 0.001);轉(zhuǎn)移性疾病患者的HR為0.61。

醋酸阿比特龍可提高肝酶水平，應(yīng)避免患者的肝毒性。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該監(jiān)測肝酶和鉀水平。在LATITUDE試驗中的不良事件包括鹽皮質(zhì)激素相關(guān)高血壓(20%)和低鉀血癥(10%)。此外，在對轉(zhuǎn)移性疾病的治療中使用類固醇可能需要對有伴發(fā)疾病(如糖尿病或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥)的患者進(jìn)行額外的考慮。

阿帕魯胺

阿帕他胺是一種非甾體抗雄激素。這種口服藥物作為AR抑制劑，直接與AR的配體結(jié)合區(qū)域結(jié)合。阿帕魯胺抑制AR核易位，抑制DNA結(jié)合，并阻礙AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。在雙盲3期TITAN研究中，82525名患者被分配接受阿帕魯胺(每天240毫克)和ADT, 527名患者接受安慰劑和ADT。主要終點包括影像學(xué)PFS和OS。在平均22.7個月的隨訪中，阿帕魯胺組24個月時影像學(xué)PFS患者的百分比為68.2%，安慰劑組為47.5% (HR= 0.48;95%CI 0.39 ~ 0.60;術(shù)中,0.001)。阿帕他胺治療24個月后的OS大于安慰劑(82.4%對73.5%;HR = 0.67;95%CI 0.51 ~ 0.89;P = 0.005)。各種程度的皮疹在接受阿帕魯胺治療的患者中比接受安慰劑治療的患者更常見(27.1%v8.5%)。

恩扎魯胺

Enzalutamide是一種新型AR信號抑制劑。它是雄激素結(jié)合的競爭性抑制劑，也抑制AR的核易位，DNA結(jié)合和共激活劑招募。在非盲的、隨機(jī)的、3期ENZAMET試驗中，1,125名男性隨機(jī)接受睪酮抑制加非盲enzalutamide(每天160毫克)或非甾體抗雄激素標(biāo)準(zhǔn)治療(比卡魯胺、nilutamide或氟他胺標(biāo)準(zhǔn)治療)。主要的終點是OS。平均隨訪34個月，enzalutamide組有102例死亡，而標(biāo)準(zhǔn)治療組有143例死亡(HR= 0.67;95%CI 0.52 ~ 0.86;P = 0.002)。Kaplan-Meier估計enzalutamide組3年OS為80%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為72%。

在雙盲，三期ARCHES試驗中，Armstrong等人隨機(jī)分配1150名mHSPC患者1:1比例接受恩扎魯胺(每天160毫克)或安慰劑。所有患者均接受ADT治療。主要終點為影像學(xué)PFS。截至2018年10月，enzalutamide聯(lián)合ADT與安慰劑聯(lián)合ADT相比，放射治療PFS或死亡風(fēng)險顯著降低(中位未達(dá)到19.0個月;HR = 0.39;95%CI 0.30 ~ 0.50; P

不幸的是，這四種方法的療效沒有可比性。在選擇化療方案時，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮年齡和伴發(fā)疾病等因素，對老年患者的毒性可能比適合的年輕患者更困難。當(dāng)病人選擇治療方案時，費(fèi)用有時也會成為一個因素，因為有些治療方案很昂貴，而且并不總是為一些病人提供常規(guī)治療。最后，治療的持續(xù)時間可能影響選擇。一些患者可能更喜歡有限的18周多西他賽療程，而不是多年來每天口服治療。此外，目前還沒有試驗發(fā)現(xiàn)使用多西他賽和enzalutamide/apalutamide都有好處，盡管正在進(jìn)行的試驗將更直接地解決這一問題。目前不推薦使用這種組合。

在間歇ADT方面，SWOG 934685評估了間歇ADT與持續(xù)ADT, mHSPC不存在非劣效性。事實上，連續(xù)ADT對OS沒有顯著的好處?？紤]到最近所有的數(shù)據(jù)表明，在持續(xù)ADT的基礎(chǔ)上增加額外的治療(化療或雄激素受體靶向治療[ART])可以顯著改善OS，專家組建議mHSPC健康患者不要使用間歇性ADT。

16. 在選定的低容量轉(zhuǎn)移性mHSPC患者中，臨床醫(yī)生可能會對前列腺進(jìn)行結(jié)合ADT的初級放射治療。(有條件的推薦;證據(jù)級別:C級)

最近的兩項III期隨機(jī)試驗檢查了轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的ADT和前列腺放射治療與單獨(dú)ADT治療，結(jié)果顯示在OS上沒有差異。然而，對STAMPEDE Arm H中低容量組的亞組分析顯示低容量轉(zhuǎn)移癌患者的生存獲益。考慮到這是二次分析，而且很少有患者接受過優(yōu)化的全身治療，因此，對于愿意承受局部治療風(fēng)險的轉(zhuǎn)移可能性性最小的患者，專家組有條件地推薦ADT加放療。

HORRAD試驗報告了432名患者隨機(jī)分為兩組，一組是單獨(dú)使用ADT，另一組是與EBRT聯(lián)合使用ADT?；颊咧形籔SA為142ng/mL, 67%的患者有5例以上骨轉(zhuǎn)移。OS無差異(HR= 0.9;95%CI 0.7 ~ 1.14;p=0.4)；但EBRT組中PSA進(jìn)展的中位時間有所改善(HR= 0.78;95%CI 0.63 ~ 0.97;p = 0.02)。假設(shè)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷(HR= 0.68;95%CI 0.42 ~ 1.10)。在STAMPEDE試驗中，2061名轉(zhuǎn)移性HSPC患者被隨機(jī)分為兩組，一組是單獨(dú)使用ADT，另一組是使用ADT加中等劑量的前列腺放療，并采用非常規(guī)分餾(6周內(nèi)6個分餾為36Gy，或20個日分餾為55Gy)。放療改善無失敗生存期(HR=0.76;95%CI 0.68 ~ 0.84; p

醫(yī)生認(rèn)為這些結(jié)果表明了局部治療的好處，但根治性前列腺切除術(shù)是否也有同樣的結(jié)果呢?這些試驗正在進(jìn)行中，目前手術(shù)的使用應(yīng)該被認(rèn)為是研究性的，并且只能在試驗的范圍內(nèi)進(jìn)行。在STAMPEDE試驗中，患者沒有同時使用醋酸阿比特龍，18%的患者早期使用了多西他賽，所以對于轉(zhuǎn)移灶治療，其他藥物是否聯(lián)合前列腺放療沒有明確的建議。

17. 臨床醫(yī)生不應(yīng)該在mHSPC患者中使用第一代抗雄激素藥物(比卡魯胺、氟他胺、nilutamide) 聯(lián)合LHRH激動劑進(jìn)行治療，除非是為了阻止睪酮激素升高。(強(qiáng)烈建議；證據(jù)等級:A級)

對于剛剛診斷為mHSPC的男性患者，多西他賽、醋酸阿比特龍加強(qiáng)的松、阿帕魯胺或恩扎魯胺聯(lián)合ADT的使用具有令人信服的A級證據(jù)，專家組認(rèn)為，長期使用第一代抗雄激素比卡魯胺、氟他胺、nilutamide代替上述藥物是不被支持的。

在使用LHRH激動劑后的第一周，通常會出現(xiàn)促黃體生成素的激增，從而導(dǎo)致循環(huán)睪酮的增加。這可能導(dǎo)致約10%的患者出現(xiàn)臨床癥狀惡化(如骨痛、尿路阻塞)。這種激增可以被第一代抗雄激素短期阻止(例如4周或更少)，雖然僅有限的證據(jù)支持。

18. 如果沒有ADT，臨床醫(yī)生不應(yīng)該為mHSPC患者提供口服雄激素途徑指導(dǎo)治療(例如，醋酸阿比特龍加強(qiáng)的松、阿帕魯胺、比卡魯胺、達(dá)洛魯他胺、恩扎魯他胺、氟他胺、nilutamide)。(專家意見)

晚期前列腺癌不推薦非甾體抗雄激素治療?；?1項研究(包括3060名患者)的證據(jù)表明，對于晚期前列腺癌，使用不含ADT的非甾體抗雄激素與單純藥物或手術(shù)切除治療相比，在OS、臨床進(jìn)展、治療失敗和因不良事件而停止治療方面效果較差。

比卡魯胺、氟他胺和nilutamide是第一代抗雄激素藥物，在mHSPC中廣泛聯(lián)合應(yīng)用于雙側(cè)睪丸切除術(shù)或LHRH激動劑。沒有足夠的證據(jù)支持使用第一代抗雄激素作為單一治療。

醋酸阿比特龍是CYP17的抑制劑，而apalutamide、darolutamide和enzalutamide則是第二代抗雄激素。這些藥物在mHSPC中沒有一種在沒有ADT的情況下進(jìn)行過研究，而睪酮抑制聯(lián)合醋酸阿比特龍、強(qiáng)的松、恩扎魯胺或阿帕魯胺已證明生存的有力證據(jù)。目前，這些下一代抗雄激素在mHSPC中不含ADT的情況下不應(yīng)該被考慮。

譯者簡介

王東耀，男，航空總醫(yī)院泌尿外科主治醫(yī)師，碩士研究生，畢業(yè)于中國醫(yī)科大學(xué)，多年的臨床工作實踐，能夠熟練處理泌尿外科的常見病和多發(fā)病，熟練掌握泌尿系結(jié)石手術(shù)、泌尿系腫瘤微創(chuàng)手術(shù)治療、前列腺增生手術(shù)治療以及前列腺癌晚期綜合治療。

編譯：王東耀（航空總醫(yī)院）

編輯：榭小仙

審核：郭濤

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