2022年10月24日訊 /生物谷BIOON/ --輝瑞（Pfizer）近日公布了口服PARP抑制劑Talzenna（talazoparib）聯(lián)合雄激素受體抑制劑Xtandi（enzalutamide，恩扎盧胺）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期TALAPRO-2研究（NCT03395197）的陽性頂線結(jié)果。該研究入組的mCRPC患者攜帶或不攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因突變。這是一項(xiàng)兩部分、兩隊(duì)列、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在美國、加拿大、歐洲、南美洲和亞太地區(qū)入組了1095名mCRPC患者（記錄mCRPC后未開始系統(tǒng)治療）。該研究包括2個患者隊(duì)列：所有患者（n=750）和HRR突變患者（HRRm；n=380）。試驗(yàn)中接受雄激素剝奪治療（ADT）或雙側(cè)睪丸切除術(shù)的患者隨機(jī)接受Talzenna 0.5mg/天+Xtandi 160mg/天，或安慰劑+Xtandi 160mg/天。

該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS），定義為：在隊(duì)列1（所有患者）和隊(duì)列2（HRRm患者）中，從隨機(jī)分組之日起到通過盲法獨(dú)立審查獲得放射學(xué)進(jìn)展的第一個客觀證據(jù)、或患者死亡的時間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。隊(duì)列2的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和PSA緩解。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑+Xtandi治療組相比，Talzenna+Xtandi治療組rPFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。主要終點(diǎn)的結(jié)果超過了預(yù)先規(guī)定的0.696的危險(xiǎn)比（HR）。

在分析時，結(jié)果顯示總生存期（OS）有改善的趨勢，這是一個關(guān)鍵次要終點(diǎn)，但這些數(shù)據(jù)尚不成熟。其他次要終點(diǎn)也觀察到益處，包括研究者評估的rPFS、前列腺特異性抗原（PSA）應(yīng)答、PSA進(jìn)展時間、ORR。其他次要終點(diǎn)的分析正在進(jìn)行中。在頂線分析時，Talzenna+Xtandi聯(lián)合用藥的安全性與每種藥物的已知安全性基本一致。

值得一提的是，Talzenna是被證實(shí)與Xtandi聯(lián)合治療mCRPC顯示臨床療效的首個PARP抑制劑。在攜帶和不攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因突變的mCRPC患者中，這一方案均顯示出穩(wěn)健、高度一致的療效。TALAPRO-2研究的詳細(xì)結(jié)果將在近期展開的醫(yī)學(xué)會議上公布。這些數(shù)據(jù)還將與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享，以潛在地支持監(jiān)管提交。

輝瑞全球產(chǎn)品開發(fā)腫瘤和罕見病首席開發(fā)官Chris Boshoff表示：“Xtandi是一種全球標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法，在mCRPC、非轉(zhuǎn)移性CRPC、轉(zhuǎn)移性去勢敏感前列腺癌（mCSPC）中均顯示出總體生存益處。我們對TALAPRO-2研究的強(qiáng)大發(fā)現(xiàn)感到非常高興，盡管跨試驗(yàn)無法得出明確的結(jié)論，但rPFS似乎是在這種情況下隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到的最長時間。這些數(shù)據(jù)突出表明，如果獲得批準(zhǔn)，Talzenna與Xtandi聯(lián)合使用，將成為mCRPC治療的新標(biāo)準(zhǔn)，無論HRR基因突變情況如何。我們期待著與全球監(jiān)管當(dāng)局討論這些數(shù)據(jù)?！?/p>

Talzenna或Talzenna+Xtandi聯(lián)合用藥方案尚未獲任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療mCRPC。除TALAPRO-2試驗(yàn)外，TALAPRO-3試驗(yàn)（NCT04821622）正在評估Talzenna與Xtandi聯(lián)合應(yīng)用，這是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期研究，入組的是HRR缺陷型mCSPC男性患者。

轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一種已擴(kuò)散至前列腺以外的癌癥，盡管通過藥物或手術(shù)治療降低睪酮水平，但疾病仍有進(jìn)展。大約10%-20%的前列腺癌患者在確診5-7年內(nèi)發(fā)展為mCRPC。在2020年，美國300萬前列腺癌患者中約有6-9萬例為mCRPC。

Talzenna是一種口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，PARP酶在DNA損傷修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮作用。臨床前研究表明，Talzenna具有雙重作用機(jī)制，能夠阻斷PARP酶活性，并將PARP捕獲在DNA損傷部位，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長減少和誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。目前，Talzenna正在幾項(xiàng)前列腺癌臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估，以及聯(lián)合其他靶向療法治療各種實(shí)體瘤。2018年，Talzenna獲得美國FDA批準(zhǔn)：用于治療攜帶有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突變（gBRCAm）、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

Xtandi（安可坦，恩扎盧胺）由安斯泰來與輝瑞旗聯(lián)合開發(fā)及銷售，該藥是一種雄激素受體信號傳導(dǎo)抑制劑，每日口服一次，該藥直接靶向雄激素受體（AR），并在AR信號傳導(dǎo)途經(jīng)的三個步驟中發(fā)揮作用：（1）抑制雄激素結(jié)合——雄激素結(jié)合誘導(dǎo)構(gòu)象變化可觸發(fā)受體激活；（2）防止核移位——AR移位至核是AR介導(dǎo)的基因調(diào)控中必不可少的步驟；（3）削弱DNA結(jié)合——AR與DNA的結(jié)合對于調(diào)控基因表達(dá)至關(guān)重要。

Xtandi于2012年上市，是前列腺癌治療領(lǐng)域的一款巨無霸產(chǎn)品，該藥已批準(zhǔn)多個治療適應(yīng)癥，不同國家有所差別，包括：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）。特別值得一提的是，Xtandi第一個被批準(zhǔn)用于治療三種獨(dú)特類型晚期前列腺癌（nmCRPC、mCRPC、mCSPC）的產(chǎn)品。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Pfizer Announces Positive Topline Results from Phase 3 TALAPRO-2 Trial