近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Therapeutic gene editing of T cells to correct CTLA-4 insufficiency”的研究報告中，來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過對人類細胞和小鼠進行研究后發(fā)現(xiàn)，形成機體免疫系統(tǒng)關(guān)鍵部分的細胞發(fā)生的錯誤或故障或許能通過一種開創(chuàng)性的基因編輯技術(shù)來修復(fù)。文章中，研究人員表示，這一研究結(jié)果或有望幫助我們開發(fā)治療機體罕見白細胞疾病的新型療法，這些白細胞在正常情況下能幫助控制機體免疫系統(tǒng)（被稱之為調(diào)節(jié)性T細胞），以及那些保護機體免于重復(fù)性感染和癌癥發(fā)生的免疫細胞，即效應(yīng)T細胞。

患有CTLA-4功能不足的患者往往會攜帶該基因突變，從而導(dǎo)致這些T細胞無法正常發(fā)揮功能，這常常就會導(dǎo)致其遭受嚴重的自身免疫性障礙，即其機體的免疫細胞會攻擊自身組織和器官，包括機體自身的血細胞等。這種情況也會阻礙免疫系統(tǒng)的記憶，這意味著患者難以抵御相同病毒和細菌所引起的反復(fù)性感染；在某些情況下，其還會導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。在人類細胞中，基于CRISPR/Cas系統(tǒng)利用“剪切”和“粘貼”基因編輯技術(shù)，研究人員就能靶向作用來自CTLA-4功能不足的患者機體細胞中發(fā)生錯誤的基因并幫助修復(fù)這些錯誤；這或許就能使得細胞中CTLA-4的水平恢復(fù)到健康T細胞中的水平，此外，研究人員還能通過注射基因編輯修正過的T細胞來改善CTLA-4功能不足的小鼠機體的疾病癥狀。

研究者Claire Booth教授說道，一想到或許能將這種療法推廣到患者身上，我們就非常激動；如果我們能夠改善患者的疾病癥狀并降低其患淋巴增生性疾病的風險，這或許就向前邁出了巨大的一步。本文研究結(jié)果非常重要，因為目前研究人員利用了最新的基因編輯技術(shù)來精確修正這些T細胞。CTLA-4是一種由T細胞所產(chǎn)生的能幫助控制免疫系統(tǒng)活性的特殊蛋白，大多數(shù)人都攜帶著產(chǎn)生CTLA-4的兩個工作拷貝，但那些僅攜帶一個功能性拷貝的個體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)太少不足以調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./36288278/

目前，針對CTLA-4功能不足的標準療法就是進行骨髓移植，從而替換掉負責產(chǎn)生T細胞的干細胞，但移植是有一定風險的，其需要大劑量的化療和數(shù)周在醫(yī)院的治療，患有CTLA-4功能不足的老年患者通常身體狀況不佳，且無法忍耐進行移植手術(shù)。Booth教授說道，我們的方法有很多積極的方面，通過糾正患者機體的T細胞，我們或許就能改善疾病的很多癥狀，同時也要比骨髓移植的毒性小很多，而收集T細胞更加容易，糾正T細胞也很容易，有了這種新方法，病人住院所需要的時間就會少很多。這項研究中，研究人員開發(fā)的新技術(shù)使用了獲得諾貝爾獎的基因邊際技術(shù)CRISPR/Cas9，其能靶向作用并將錯誤的CTLA-4基因切成兩段，隨后研究人員利用一種修飾的病毒將糾正后的DNA序列運輸?shù)郊毎?，同時他們還將稱之為同源定向修復(fù)（homology-directed repair）的細胞DNA修復(fù)機制粘貼在了基因發(fā)生故障的部分，這或許就能使得研究人員保留CTLA-4基因中的重要序列（內(nèi)含子）并使其能在需要的時候被細胞開啟或關(guān)閉。

研究者表示，在控制機體免疫反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色的基因并不是一直處于開啟狀態(tài)，而是受到了非常嚴格地調(diào)控，如今研究人員利用這種新技術(shù)就能讓控制基因表達的自然機制（內(nèi)在機制）保持不變，同時還能糾正基因內(nèi)部的錯誤。盡管CTLA-4功能不足非常罕見，但研究人員認為，他們所開發(fā)的能治療疾病的基因編輯療法或許是一種原則性的證明，其或許還適用于解決其他疾病。

研究者Morris補充道，這是一種能糾正遺傳突變的新方法，其或許適用于其它多種疾病，而其更大的意義在于能糾正處于功能失調(diào)或過度激活的基因，同時也能幫助研究人員更多地理解基因表達和基因的調(diào)節(jié)機制。綜上，本文研究結(jié)果證明了利用T細胞基因療法來治療CTLA-4功能不足的治療性手段的可行性。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

THOMAS ANDREW FOX，BENJAMIN CHRISTOPHER HOUGHTON，LINA PETERSONE, et al. Therapeutic gene editing of T cells to correct CTLA-4 insufficiency, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abn5811