《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》雜志2019年 4月[33(2):101290.]發(fā)表法國(guó)的Philippe Chanson和比利時(shí)的Dominique Maiter 撰寫(xiě)的綜述《泌乳素瘤的流行病學(xué)、診斷和治療:新舊交替。The epidemiology, diagnosis and treatment of Prolactinomas: The old and the new》doi: （10.1016/j.beem.2019.101290. ）。

泌乳素瘤的患病率約為50 /10萬(wàn)，發(fā)病率為3-5新病例/10萬(wàn)/年。高泌乳素血癥誘導(dǎo)的促性腺功能衰竭的病理生理機(jī)制涉及kisspeptin神經(jīng)元。男性泌乳素瘤體積較大，侵襲性較強(qiáng)，對(duì)多巴胺激動(dòng)劑(DAs)不敏感。巨泌乳素導(dǎo)致假性高泌乳素血癥是泌乳素檢測(cè)的一個(gè)常見(jiàn)陷阱。DAs仍然是大多數(shù)泌乳素瘤的主要治療方法，但由于外科技術(shù)的進(jìn)步和微泌乳素瘤的高成功率，以及長(zhǎng)期DA治療的一些被低估的副作用，如沖動(dòng)控制障礙或生活質(zhì)量受損，神經(jīng)外科重新引起了人們的興趣。最近的數(shù)據(jù)顯示，DAs對(duì)泌乳素瘤患者心臟瓣膜的可疑作用是令人安心的（DAs on cardiac valves in patients with prolactinomas are reassuring）。最后，替莫唑胺已成為治療所有其他常規(guī)治療方法都無(wú)效的罕見(jiàn)的進(jìn)襲性和惡性泌乳素瘤的一種有價(jià)值的方法（temozolomide has emerged as a valuable treatment for rare cases of aggressive and malignant prolactinomas that do not respond to all other conventional treatments. ）。

簡(jiǎn)介

泌乳素瘤是垂體腺瘤中最常見(jiàn)的一種。因?yàn)樗鼈儗?duì)生育能力的影響，尤其是對(duì)女性的影響，內(nèi)分泌科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生，以及婦科醫(yī)生和全科醫(yī)生都熟知它們。在七十年代引入的多巴胺激動(dòng)劑(DAs)并使用已經(jīng)改變了對(duì)它們的管理。即使泌乳素瘤領(lǐng)域的醫(yī)療實(shí)踐現(xiàn)在已經(jīng)很成熟，我們?cè)谶@篇文章中的目的是強(qiáng)調(diào)一些數(shù)據(jù)，盡管它們較舊，但仍然是相關(guān)的，并為2019年泌乳素瘤的流行病學(xué)、診斷和治療提供見(jiàn)解。我們將不描述妊娠期泌乳素瘤的病理生理學(xué)、組織學(xué)或具體方面，因?yàn)檫@些話題最近已被詳細(xì)回顧。

流行病學(xué)

泌乳素瘤是垂體腺瘤中最常見(jiàn)的一種，約占所有需要醫(yī)療關(guān)注的垂體腫瘤的50%。先前的放射影像學(xué)和尸檢研究顯示垂體腺瘤的發(fā)病率很高(10-20%)，絕大多數(shù)(>99%)是小微腺瘤，以泌乳素瘤為主(25-60%)。在臨床環(huán)境中，微腺瘤的發(fā)病率大約是大腺瘤的4 - 5倍，25歲至44歲的女性相比男性(男女比例為1:5至1:10)，分泌PRL的腫瘤(和高泌乳素血癥)的凈優(yōu)勢(shì)可見(jiàn)于男性(男性與女性的比例為1:5至1:10)，而這種差異在絕經(jīng)后消失。過(guò)去幾年在不同國(guó)家進(jìn)行的幾項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，需要醫(yī)療關(guān)注的垂體腺瘤的患病率比之前預(yù)測(cè)的要高得多，泌乳素瘤一直是最常見(jiàn)的腫瘤亞型(表1)?？傮w而言，分泌PRL腫瘤的患病率從25 / 10萬(wàn)到63 / 10萬(wàn)不等。癥狀性微泌乳素瘤和巨泌乳素瘤的患病率分別約為40 / 10萬(wàn)和10 / 10萬(wàn)。在診斷年齡和腫瘤大小方面都觀察到重要的性別差異。女性的發(fā)病高峰年齡大約在30歲，而大多數(shù)男性在50歲之后得到確診。在女性中，大腺瘤和微腺瘤的比例約為1:8，而在男性中則相反(大腺瘤占80%)。泌乳素瘤的標(biāo)準(zhǔn)年發(fā)病率為2- 5例/10萬(wàn)，女性比男性高3倍。大多數(shù)研究還報(bào)告，隨著時(shí)間的推移，這種發(fā)病率也在增加，這可能表明疾病的識(shí)別能力有所提高。

表1幾個(gè)國(guó)家垂體腺瘤和泌乳素瘤的患病率估計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)來(lái)自最近的流行病學(xué)研究。

診斷

高泌乳素血癥的臨床后果

女性

大多數(shù)患有泌乳素瘤的女性都有微腺瘤，因此內(nèi)分泌癥狀比腫塊占位效應(yīng)更普遍，至少在絕經(jīng)前是這樣。女性泌乳素瘤的典型癥狀包括少經(jīng)或閉經(jīng)（oligo- or amenorrhea）(幾乎所有患者都有，85-90%)、溢乳(根據(jù)最近的薈萃分析，84%的患者有)和不孕。相反，在近15%有繼發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)的女性中發(fā)現(xiàn)患有高泌乳素血癥，其中超過(guò)一半是由泌乳素瘤引起的。盡管在未選擇的無(wú)癥狀不孕人群中，輕度高泌乳素血癥的患病率約為5%，但在無(wú)少經(jīng)和/或溢乳的情況下，MRI發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的幾率相當(dāng)?shù)汀８?/span>泌乳素血癥誘導(dǎo)促性腺功能衰竭的機(jī)制最近已被闡明:高泌乳素血癥不直接抑制GnRH神經(jīng)元，而是通過(guò)kisspeptin神經(jīng)元起作用，因?yàn)楣嘧isspeptin逆轉(zhuǎn)小鼠和人類的促性腺功能衰竭。

絕經(jīng)后女性的泌乳素瘤通常不表現(xiàn)出功能性癥狀。它們表現(xiàn)為與大腫瘤相關(guān)的腫塊占位效應(yīng)，盡管也可能意外偶然發(fā)現(xiàn)泌乳素瘤，或因?yàn)橛?/span>“過(guò)早的”絕經(jīng)史而被發(fā)現(xiàn)。

男性

與女性相比，較大比例的男性(約80%)被診斷為大泌乳素瘤。在男性中觀察到的較大的腫瘤大小和較具進(jìn)襲性的特征與診斷延遲無(wú)根本性關(guān)聯(lián)，而是與腫瘤行為的性別相關(guān)差異有關(guān)，可能與雌激素受體通路有關(guān)。

總體而言，約有一半的男性泌乳素瘤典型表現(xiàn)為腫塊引起的癥狀，另一半表現(xiàn)為性腺功能減退的癥狀，包括性欲喪失、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育、不孕和/或骨質(zhì)減少（a loss of libido, erectile dysfunction, gynecomastia, infertility, and/or osteopenia）。

盡管睪酮濃度經(jīng)常降低，但在患有泌乳素瘤的男性中，這些水平可能是正常的。然而，對(duì)高泌乳素血癥的成功治療導(dǎo)致60-80%的患者睪酮水平正常化或顯著升高。當(dāng)睪酮水平達(dá)到正常水平時(shí)，盡管有時(shí)需要較長(zhǎng)時(shí)間(約2年)，精子體積和數(shù)量也有可能恢復(fù)正常。

腫塊占位效應(yīng)

大腺瘤可產(chǎn)生局部腫塊占位效應(yīng)。壓迫視交叉導(dǎo)致的視野缺損取決于向鞍上伸展的程度。頭痛是腫瘤偏側(cè)化的常見(jiàn)癥狀，簇狀頭痛也可作為主要表現(xiàn)。

垂體功能低下可由垂體直接受壓引起，也可由下丘腦/垂體柄功能障礙引起。腫瘤較大的患者更有可能出現(xiàn)一種或多種激素缺乏。所有大腺瘤患者都應(yīng)該評(píng)估垂體功能可能的缺乏。

大泌乳素瘤可侵襲一側(cè)或雙側(cè)海綿狀竇，但海綿狀竇綜合征罕見(jiàn)，通常見(jiàn)于垂體卒中，其特征是突然嚴(yán)重發(fā)作的頭痛，通常與視覺(jué)障礙或眼肌麻痹相關(guān)。

巨大泌乳素瘤與內(nèi)分泌癥狀(75%)、視力癥狀(70%)和頭痛(60%)有關(guān)，但它們也與周圍結(jié)構(gòu)廣泛侵襲相關(guān)的獨(dú)特表現(xiàn)有關(guān)。偶有廣泛侵襲顱底并伴有骨質(zhì)破壞，可引起自發(fā)性腦脊液(CSF)鼻漏、眼球突出和眶尖視神經(jīng)壓迫、鼻塞和鼻出血，或顱頸交界不穩(wěn)。鞍外向其他方向的外伸可能導(dǎo)致腦積水、聽(tīng)力障礙、單側(cè)偏癱、顳葉癲癇或因額葉外伸引起的癡呆。

惡性泌乳素瘤是一種罕見(jiàn)的腫瘤，由遠(yuǎn)處腦脊液、腦膜和/或全身轉(zhuǎn)移所確定。事實(shí)上，基于標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，很難對(duì)垂體癌和垂體腺瘤進(jìn)行可靠的區(qū)分。垂體癌不同于侵襲性垂體瘤，侵襲性垂體瘤與原發(fā)腫瘤部位相鄰。尚不清楚它們的確切發(fā)生率，但總體而言，它們僅占所有垂體腫瘤的0.1%-0.2%，約占這些腫瘤的三分之一。已經(jīng)發(fā)表近65例惡性泌乳素瘤(45例男性，20例女性)的詳細(xì)描述，這些腫瘤的大多數(shù)特征已得到回顧。簡(jiǎn)單地說(shuō)，這些腫瘤發(fā)生在任何年齡，但大多發(fā)生在已有泌乳素瘤的50或60歲的患者。通常情況下，原發(fā)腫瘤在轉(zhuǎn)移前已經(jīng)診斷多年(從最初診斷到發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的潛伏期可能持續(xù)22年)，并在腫瘤完全耐藥和轉(zhuǎn)移明顯之前接受了高劑量DAs、反復(fù)手術(shù)和放療治療。一旦轉(zhuǎn)移被診斷出來(lái)，中位生存時(shí)間約為18個(gè)月，但這些腫瘤的預(yù)后在過(guò)去幾年中有所改善，現(xiàn)在有報(bào)道稱一些患者的無(wú)癥狀生存期延長(zhǎng)。

生化診斷

PRL水平與泌乳素瘤大小相關(guān)

高泌乳素血癥的診斷是通過(guò)測(cè)量基礎(chǔ)PRL水平來(lái)確定的，該水平通常與泌乳素瘤大小相關(guān)。大型泌乳素瘤患者的PRL水平超過(guò)250 mg/l，幾乎所有大型泌乳素瘤患者的PRL水平都大于100 mg/l，而大多數(shù)微泌乳素瘤患者的PRL水平在50- 150 mg/l之間(圖1)。

圖1。504例泌乳素瘤患者(108例男性微腺瘤(n?29)或大腺瘤(n?79)，396例女性微腺瘤(n?293)或大腺瘤(n?103)，治療前血清PRL濃度與確診時(shí)最大腫瘤大小的相關(guān)性。注意兩個(gè)軸的Log10刻度。插入的圖顯示了僅在微泌乳素瘤中激素水平和大小之間的弱相關(guān)性(R2=0.331)(?29名男性，●293名女性)(D. Maiter，個(gè)人溝通)。

PRL試驗(yàn)中的缺陷

當(dāng)使用雙位免疫放射測(cè)定法( two-site immunoradiometric assays，IRMA)或免疫化學(xué)發(fā)光測(cè)定法( immunochemiluminometric，ICMA)測(cè)定法時(shí)，由于所謂的“鉤形效應(yīng)（hook effect）”， PRL水平非常高的患者可能出現(xiàn)正?；騼H中度升高的PRL水平，即相當(dāng)于（on the order of）30-200μg /L。在這些情況下，泌乳素瘤可能被誤診為臨床無(wú)功能的大腺瘤，因?yàn)楦蓴_垂體柄多巴胺向正常泌乳素細(xì)胞的運(yùn)輸，可能會(huì)導(dǎo)致PRL水平類似的適度升高。在將樣本稀釋1:100后重復(fù)測(cè)量這些患者的PRL水平，或使用不引起鉤形效應(yīng)的檢測(cè)方法，可以避免這種混淆。

PRL試驗(yàn)的另一個(gè)缺陷是巨泌乳素干擾，這在當(dāng)前一代的PRL免疫測(cè)定中較為常見(jiàn)。高分子量的PRL (150 kDa, big-big PRL)由于對(duì)PRL測(cè)定的干擾而成為一個(gè)主要問(wèn)題。這些形式可能導(dǎo)致高泌乳素血癥的錯(cuò)誤診斷，而高泌乳素血癥不伴有或很少伴有通常的高泌乳素血癥體征，即閉經(jīng)和溢乳。巨泌乳素在PRL的免疫測(cè)定中被識(shí)別，但在體內(nèi)沒(méi)有生物活性。巨泌乳素的高濃度似乎是由于IgG-PRL聚集物清除率降低，以及它們干擾PRL與參與PRL免疫測(cè)定的夾心反應(yīng)的捕獲和檢測(cè)抗體之間的反應(yīng)性。所有可用的免疫測(cè)定法都能檢測(cè)巨泌乳素，但其變異性相當(dāng)驚人，檢測(cè)水平的差異為2.3- 7.8倍。與高泌乳素相關(guān)的虛假高泌乳素血癥是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致誤診、患者處理不當(dāng)，包括不必要的垂體探查，浪費(fèi)醫(yī)療保健資源，以及患者和臨床醫(yī)生不必要的擔(dān)憂。不同的研究評(píng)估了在臨床實(shí)踐中獲得的高泌乳素樣本中巨泌乳素血癥的患病率，據(jù)報(bào)道其范圍在15%到46%之間。當(dāng)在第一次試驗(yàn)中檢測(cè)到高泌乳素血癥時(shí)，建議臨床醫(yī)生從使用不同檢測(cè)試劑盒的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室獲得對(duì)照試驗(yàn)。如果觀察到兩個(gè)結(jié)果之間存在重大差異，特別是其中一個(gè)是正常的，那么巨泌乳素血癥是最可能的解釋。當(dāng)檢測(cè)到高泌乳素血癥時(shí)，目前臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室最佳做法的建議是使用12.5% (w/v)聚乙二醇(PEG)對(duì)血清進(jìn)行次分離。該過(guò)程通過(guò)沉淀去除PRL的高分子量形式，將單體形式保留在上清液中。PEG沉淀后測(cè)定的殘留PRL水平與凝膠過(guò)濾色譜法(GFC)獲得的單體PRL水平非常接近，GFC是分離血清中包括巨泌乳素在內(nèi)的各種PRL異構(gòu)體的參考方法，但該方法繁瑣且成本高。

鑒別診斷

高泌乳素血癥是泌乳素瘤的標(biāo)志，但也可能是多種其他疾病的結(jié)果，在診斷泌乳素瘤之前必須排除這些疾病。多囊卵巢綜合征(PCOS)常與高泌乳素血癥相關(guān)，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是其原因之一。事實(shí)上，這兩種在普通人群中都很常見(jiàn)的疾病的聯(lián)系更有可能是由于隨機(jī)的偶然。事實(shí)上，對(duì)同時(shí)患有多囊卵巢綜合征和高泌乳素血癥的婦女的多囊卵巢綜合征婦女的病因?qū)W調(diào)查顯示，50-70%患有泌乳素瘤，而在其余病例中，高泌乳素血癥是藥物誘導(dǎo)的或與檢測(cè)產(chǎn)物(巨泌乳素)有關(guān)。泌乳素瘤是約12-70%患者高泌乳素血癥的原因，這取決于有診斷價(jià)值的PRL水平和研究人群的類型。許多生理和病理?xiàng)l件可能與高泌乳素血癥有關(guān)。通常通過(guò)仔細(xì)回顧病史和體格檢查，以及常規(guī)血液化學(xué)和甲狀腺功能測(cè)試來(lái)排除(表2)。

表2高泌乳素血癥的不同病因

垂體疾病

泌乳素瘤

肢端肥大癥

“空蝶鞍綜合征”

淋巴細(xì)胞性垂體炎

庫(kù)欣病

下丘腦疾病

顱咽管瘤

腦膜瘤

生殖細(xì)胞瘤

無(wú)分泌性垂體腺瘤

其他腫瘤

結(jié)節(jié)病

組織細(xì)胞增生癥X

神經(jīng)軸輻照

血管性

垂體柄切斷

顱內(nèi)低血壓

神經(jīng)源性

胸壁病變

脊髓病變

乳房的刺激

藥物

吩噻嗪類

氟哌啶醇

單胺氧化酶抑制劑

三環(huán)類抗抑郁藥

利血平

甲基多巴

胃復(fù)安

阿莫沙平

可卡因

維拉帕米

5羥色胺再吸收抑制劑

PRL異位分泌

腎細(xì)胞癌

性腺母細(xì)胞瘤

卵巢畸胎瘤

血管周圍上皮樣細(xì)胞腫瘤

抗PRL

PRL受體基因突變

其他

懷孕

甲狀腺功能減退

慢性腎功能衰竭

肝硬化

腎上腺機(jī)能不全

假孕

特發(fā)性

成像

所有排除了明顯非下丘腦垂體病變的高泌乳素血癥患者都應(yīng)進(jìn)行垂體MRI檢查，包括釓劑增強(qiáng)前后至少T2加權(quán)冠狀位和T1加權(quán)冠狀位。評(píng)估輕度高泌乳素血癥患者的一個(gè)挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)CT或MRI假陽(yáng)性腫塊(垂體意外偶發(fā)瘤)。因?yàn)檫@些技術(shù)可以檢測(cè)到意外偶發(fā)的非分泌性腫瘤、囊腫、梗死，或者甚至是正常垂體的局灶性異質(zhì)性，在PRL水平升高的患者的影像上發(fā)現(xiàn)可見(jiàn)的垂體結(jié)節(jié)可能并不總是與存在泌乳素瘤等同。在T1加權(quán)MRI上，微泌乳素瘤和大泌乳素瘤通常是低信號(hào)，偶爾是等信號(hào)，但很少是高信號(hào)(出血性轉(zhuǎn)化)(圖2和圖3)。T2 MRI更加多變:80%的泌乳素瘤是高信號(hào)，約一半是異質(zhì)性的。生理?xiàng)l件，如女孩的青春期和青春期后，以及懷孕或自發(fā)性顱內(nèi)低血壓(導(dǎo)致垂體高度增加)，以及導(dǎo)致所含內(nèi)容物不匹配的形態(tài)異常都可能導(dǎo)致誤導(dǎo)性影像。

垂體大腺瘤通常表現(xiàn)向鞍外延伸，通常向上延伸至視交叉池(圖3)。也可觀察到向下延伸至蝶竇或向海綿竇外側(cè)延伸。約20%的大泌乳素瘤會(huì)發(fā)生出血性轉(zhuǎn)變，但通常無(wú)癥狀。垂體卒中患者發(fā)生急性腺瘤性出血，可導(dǎo)致不均質(zhì)T1高信號(hào)。在亞急性期，血液和血紅蛋白衍生物(脫氧血紅蛋白和高鐵血紅蛋白)的沉積可導(dǎo)致出血內(nèi)出現(xiàn)液體水平。

如果腫瘤與視交叉相鄰，如MRI掃描所見(jiàn)，應(yīng)進(jìn)行視野測(cè)試。如果可見(jiàn)清晰相距>2毫米，則無(wú)需進(jìn)行視野測(cè)試。

垂體區(qū)CT掃描有助于發(fā)現(xiàn)大的侵襲性巨泌乳素瘤患者的顱底骨質(zhì)侵蝕(圖4)，尤其是男性，這種情況與DAs治療后的腫瘤收縮結(jié)合，可能導(dǎo)致自發(fā)性腦脊液鼻漏。

圖2。泌乳素微腺瘤。微泌乳素瘤在MRI T1W冠狀位(A)上不可見(jiàn)(等信號(hào))(白色箭頭)，在T2W冠狀位(B)上可見(jiàn)垂體左側(cè)高信號(hào)病變(白色箭頭)。

圖3。泌乳素大腺瘤。注射釓劑后的MRI矢狀位(A)和冠狀位(B) T1W層面顯示大泌乳素瘤伴向鞍上延伸(白色箭頭)。

圖4。矢狀位(上排)和冠狀位(下排)T1W MRI層面顯示在多巴胺治療下巨大泌乳素瘤收縮。