近日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，武田（Takeda）申報(bào)的1類新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（mobocertinib）已通過優(yōu)先審評獲得附條件獲批，用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長因子受體20號外顯子插入突變（EGFR 20ins）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。而迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼片也于近日擬納入優(yōu)先審評，針對適應(yīng)癥為攜帶EGFR 20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。難治突變突變再迎來兩大新藥，今天我們就來聊一聊難治突變20ins.

肺癌中大約有85%屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），EGFR突變是NSCLC常見的基因突變類型。EGFR 20號外顯子插入（EGFR Exon20ins）突變與EGFR敏感突變不同，其獨(dú)特的蛋白結(jié)構(gòu)使得傳統(tǒng)EGFR-TKI、免疫治療與化療對這類患者的治療效果不佳，因此被稱之為難治突變。那么20ins有那些治療藥物呢？

2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)強(qiáng)生公司研發(fā)生產(chǎn)的EGFR/c-Met雙抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對該類突變的藥物。

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的雙特異抗體，屬于EGFR和MET雙靶的單抗靜脈輸注型藥物，與既往的EGFR口服TKI決然不同。該雙抗采用1+1的非對稱形式（IgG1），抗體的一個(gè)Fab結(jié)合cMet靶點(diǎn)，另外一個(gè)Fab結(jié)合EGFR靶點(diǎn)。帶有兩個(gè)單點(diǎn)突變的抗體先分別在兩個(gè)細(xì)胞株中進(jìn)行生產(chǎn)，并進(jìn)行純化。純化后的兩個(gè)單克隆抗體在體外按照一定比例混合，經(jīng)過還原和氧化處理形成異源二聚體雙特異抗體，且具有ADCC效應(yīng)。

該批準(zhǔn)是基于2020年WCLC會(huì)議上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab單藥療法隊(duì)列的陽性結(jié)果，該研究共納入81例既往接受過一線鉑類化療的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病進(jìn)展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量，體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。

中位隨訪9.7個(gè)月后， 客觀緩解率（ORR）為40%，其中完全緩解率CR為4%，部分緩解率PR為36%，中位緩解時(shí)間DoR為11.1個(gè)月。臨床獲益率（定義為在至少兩次疾病評估中完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定）為74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI來說，療效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在進(jìn)行，這是Amivantamab一線挑戰(zhàn)EGFR 20ins標(biāo)準(zhǔn)化療的大型開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照的III期研究。

進(jìn)一步分析顯示，ctDNA或具有一定的療效預(yù)測作用，Amivantamab對不同插入?yún)^(qū)域EGFR 20ins均被證實(shí)有效。其中Helical Region（n=1）ORR高達(dá)100%；Near Loop (n=54) ORR為41%；Far Loop(n=8) ORR為25%。 

amivantamab在安全性方面基本可控，≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為16%，最常見的不良反應(yīng)：皮疹，與輸液有關(guān)的反應(yīng)，指甲或腳趾甲周圍的皮膚感染，肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，呼吸急促，惡心，疲勞，小腿或手或面部腫脹，潰瘍。口腔，咳嗽，便秘，嘔吐和某些血液檢查的變化。

2021年9月15日，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了武田制藥的mobocertinib上市申請，適應(yīng)癥為用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研發(fā)的一種新型、高選擇性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作為EGFR 20ins第二款獲批藥物，可以說是眾望所歸！

在中國，mobocertinib曾于2020年9月被中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療品種，擬用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。2021年7月，武田在中國遞交了mobocertinib針對上述適應(yīng)癥的新藥上市申請并獲得受理，該申請隨后又被CDE納入優(yōu)先審評。

該決定是基于一項(xiàng)試驗(yàn) NCT02716116 1/2 期的結(jié)果。

試驗(yàn)的第 1 部分采用劑量遞增的 3+3 設(shè)計(jì)，納入了 ECOG 體能狀態(tài)低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受過鉑類治療。

在研究的第二部分，即擴(kuò)展階段，在以下 7 個(gè)隊(duì)列中以 160 毫克的日劑量對莫博替尼進(jìn)行了評估：

隊(duì)列 1（n = 22）：既往接受過鉑類治療、患有難治性EGFR外顯子 20 插入陽性疾病且沒有活動(dòng)性、可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的患者；

隊(duì)列 2：患有難治性疾病和HER2外顯子 20 插入或點(diǎn)突變且沒有活動(dòng)性、可測量的 CNS 轉(zhuǎn)移的患者；

隊(duì)列 3：患有難治性疾病和EGFR或HER2外顯子 20 插入或點(diǎn)突變以及可測量的活動(dòng)性 CNS 轉(zhuǎn)移的患者；

隊(duì)列 4：初治患者或患有其他EGFR突變（有或沒有T790突變、罕見EGFR突變）的難治性疾病患者；

隊(duì)列 5：先前對 EGFR TKI 有反應(yīng)的難治性疾病和EGFR外顯子 20 插入患者；

隊(duì)列 6：EGFR外顯子 20 插入的初治患者；

隊(duì)列 7：具有EGFR / HER2突變的難治性疾病和其他腫瘤類型（非 NSCLC）患者；

該試驗(yàn)的第 3 部分包括一個(gè) EXCLAIM 擴(kuò)展隊(duì)列，該隊(duì)列包括 96名先前接受過鉑類治療的EGFR外顯子 20 插入陽性患者（n = 86）。

在 2021 年 ASCO 年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)，患者的客觀緩解率（ORR）為28%，疾病控制率（DCR）為78% ，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR)為 17.5 個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期(PFS）為 7.3 個(gè)月，中位總生存期（OS）為 24 個(gè)月。

在安全性方面，安全性與EGFR TKI的已知安全性一致，有22%-25%的患者發(fā)生了AE，需要調(diào)整減少劑量，10%-17%的患者因發(fā)生AE停止治療。

舒沃替尼是迪哲醫(yī)藥研發(fā)的一款口服、不可逆、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR-TKI。它對包括Exon20ins突變在內(nèi)的多種EGFR和HER2突變都有較強(qiáng)活性，同時(shí)還對野生型EGFR具有高選擇性。2022年5月，迪哲醫(yī)藥宣布國際知名期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery）已發(fā)表了舒沃替尼的藥物研發(fā)、轉(zhuǎn)化科學(xué)和臨床研究成果。

在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)和2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）上，舒沃替尼的一項(xiàng)在中國進(jìn)行的開放、單臂、多中心2期注冊試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，研究納入既往接受過鉑類化療、攜帶EGFR exon20ins的晚期NSCLC患者。截至2022年7月31日，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心評估委員會(huì)（BICR）判定，舒沃替尼的這項(xiàng)中國注冊研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。接受舒沃替尼治療的97例患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了59.8%；31例基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者占比32%，他們經(jīng)確認(rèn)的ORR達(dá)到48.4%；研究共納入30種EGFR exon20ins突變亞型，不論插入突變發(fā)生位置，均觀察到抗腫瘤活性。