相比于男性，女性患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)病情也更嚴(yán)重、復(fù)雜[1, 2]，這背后除了社會(huì)因素外，基因上的差異在其中起了多大作用呢？

近日，來(lái)自麥吉爾大學(xué)的Michael J. Meaney團(tuán)隊(duì)在《分子精神病學(xué)》上發(fā)表重要研究[3]，首次通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確定了與抑郁癥相關(guān)的性別特異分子通路，揭示了抑郁癥的性別特異性遺傳途徑。

研究人員通過(guò)對(duì)英國(guó)生物庫(kù)數(shù)據(jù)進(jìn)行性別特異性抑郁癥GWAS分析，發(fā)現(xiàn)女性中有11個(gè)基因位點(diǎn)，而男性中僅有1個(gè)基因位點(diǎn)與抑郁表型顯著相關(guān)。同時(shí)，性別差異還影響了抑郁表型與其他臨床表型的遺傳相關(guān)性，如一些代謝特征（如體脂、腰圍、腰臀比和甘油三酯）與抑郁表型的遺傳相關(guān)性僅在女性中達(dá)到顯著性水平。

此外，研究結(jié)果還表明參與抑郁癥遺傳和抗抑郁藥靶向的生物過(guò)程在男性和女性中存在差異，這意味著治療方法可能同樣需要根據(jù)性別進(jìn)行區(qū)分。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加深了研究人員對(duì)抑郁癥性別相關(guān)遺傳途徑的理解。

論文首頁(yè)截圖

本研究的參與者均來(lái)自于英國(guó)生物庫(kù)，且剔除了具有明顯親屬關(guān)系的參與者。根據(jù)自我報(bào)告的“是否曾因神經(jīng)緊張、焦慮、緊張或抑郁看過(guò)醫(yī)生”這一問(wèn)題的回答，參與者被判定為廣義性抑郁或?qū)φ杖巳篬4]。研究最終研究共納入274141名參與者，其中男性127867人，女性146274人。

在總?cè)巳簭V義性抑郁GWAS分析中，共有18個(gè)基因位點(diǎn)、2819個(gè)基因變異與廣義性抑郁顯著相關(guān)。這些結(jié)果均與先前報(bào)道的混合人群廣義性抑郁GWAS分析結(jié)果相一致[4]。

緊接著，研究人員按性別將總樣本分層，并分別進(jìn)行GWAS分析。結(jié)果顯示，在女性特異性GWAS分析中，共發(fā)現(xiàn)了11個(gè)基因位點(diǎn)與廣義性抑郁顯著相關(guān)，而男性中僅有1個(gè)基因位點(diǎn)達(dá)到顯著性水平。

總?cè)巳?、女性特異性、男性特異性廣義性抑郁GWAS分析

緊接著，研究人員探究了抑郁表型與其他臨床表型的遺傳相關(guān)性，同樣在其中發(fā)現(xiàn)了性別差異所導(dǎo)致的遺傳差異。在女性中，共有27個(gè)臨床表型與抑郁表型的遺傳特征具有顯著相關(guān)性，而男性則是15個(gè)。僅在女性中表現(xiàn)出與抑郁表型遺傳特征存在顯著相關(guān)性的臨床表型主要與代謝特征相關(guān)，如體脂、腰圍、腰臀比和甘油三酯。

抑郁表型與臨床表型的遺傳相關(guān)性

接下來(lái)，研究人員對(duì)GWAS分析中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）進(jìn)行了比較。在總?cè)巳?、女性特異性、男性特異性廣義性抑郁GWAS分析中，分別有147個(gè)、64個(gè)和53個(gè)基因與廣義性抑郁顯著相關(guān)。僅在女性中表現(xiàn)顯著的基因包括GRM5和ELAVL4（這兩個(gè)基因在先前均被報(bào)道與抑郁相關(guān)[4, 5]）。

男性和女性特異性廣義性抑郁GWAS相關(guān)基因富集通路存在一定交叉，其中最重要的是谷胱甘肽代謝相關(guān)通路。谷胱甘肽參與抗氧化防御，且與基因表達(dá)調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫反應(yīng)關(guān)系密切[6]。此外，其他交叉通路包括病毒生命周期負(fù)調(diào)控、調(diào)控病毒從宿主細(xì)胞釋放、調(diào)控DNA模板轉(zhuǎn)錄、調(diào)控核酸模板轉(zhuǎn)錄、調(diào)控RNA生物合成過(guò)程以及神經(jīng)認(rèn)知和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路。

值得注意的是，“基因表達(dá)調(diào)節(jié)”是男性和女性特異性廣義性抑郁GWAS相關(guān)基因富集中最常出現(xiàn)的基因本體論（GO）過(guò)程。然而，在男性中，“基因表達(dá)調(diào)節(jié)”映射到包括TCF4基因（一種已知的表觀遺傳狀態(tài)調(diào)節(jié)因子，如調(diào)節(jié)DNA甲基化[7]）以及大量編碼組蛋白變體的基因。在女性中，“基因表達(dá)調(diào)節(jié)”則映射到與許多神經(jīng)毒素相關(guān)基因、DRD2和GRM5基因。

多個(gè)精神病理學(xué)和神經(jīng)退行性疾病條目與男性和女性特異性廣義性抑郁GWAS基因相關(guān)，其中，參與表觀遺傳過(guò)程和神經(jīng)遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)的基因來(lái)自男性GWAS分析，而與DRD2信號(hào)相關(guān)和大量與適應(yīng)性免疫相關(guān)的基因則源于女性GWAS分析。

從以上結(jié)果可以看出，男性和女性中的廣義性抑郁相關(guān)基因?qū)Υ竽X的影響是通過(guò)獨(dú)特的性別特異性機(jī)制導(dǎo)致的。

與男性、女性特異性廣義性抑郁GWAS相關(guān)基因富集分析

此外，研究人員還對(duì)GWAS分析中與廣義性抑郁顯著相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行了分析。這些轉(zhuǎn)錄因子的富集分析結(jié)果表明，男性和女性中均存在與免疫反應(yīng)和NF-κB信號(hào)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子富集，包括FOXP3、RBPJ kappa、RUNX1和TAL1。

男性特異性廣泛性抑郁GWAS中鑒定到的轉(zhuǎn)錄因子與組織和神經(jīng)元分化以及表觀遺傳過(guò)程相關(guān)（如E2F1、Esrrb、NRSF、ZFX、ZNF423），這強(qiáng)調(diào)染色質(zhì)重塑因子在男性發(fā)病中的潛在作用。女性特異性廣泛性抑郁GWAS中鑒定到的轉(zhuǎn)錄因子則與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、2型糖尿病相關(guān)（如HNF3-beta、MafA、p63、RelA、VDR），這與女性中抑郁表型和代謝疾病相關(guān)表型的遺傳相關(guān)性一致。

同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與廣泛性抑郁相關(guān)并可被抗抑郁藥靶向的主要生物過(guò)程在男性中主要為表觀遺傳過(guò)程，例如染色質(zhì)組裝、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以及炎癥（主要通過(guò)IL-7），在女性中則為神經(jīng)元遷移、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸可塑性調(diào)節(jié)以及多巴胺神經(jīng)傳遞。

總的來(lái)說(shuō)，本研究表明了與人類抑郁癥相關(guān)的遺傳背景存在性別特異性差異，通過(guò)性別特異性廣義性抑郁GWAS分析揭示了男性和女性的共同和獨(dú)特的生物學(xué)機(jī)制，有助于開發(fā)性別特異性的治療方案。

參考文獻(xiàn)

1. Marcus SM, Young EA, Kerber KB, Kornstein S, Farabaugh AH, Mitchell J, Wisniewski SR, Balasubramani GK, Trivedi MH, Rush AJ: Gender differences in depression: findings from the STAR*D study. J Affect Disord 2005, 87(2-3):141-150.

2. Mackenzie CS, Reynolds K, Cairney J, Streiner DL, Sareen J: Disorder-specific mental health service use for mood and anxiety disorders: associations with age, sex, and psychiatric comorbidity. Depress Anxiety 2012, 29(3):234-242.

3. Silveira PP, Pokhvisneva I, Howard DM, Meaney MJ: A sex-specific genome-wide association study of depression phenotypes in UK Biobank. Mol Psychiatry 2023.

4. Howard DM, Adams MJ, Shirali M, Clarke TK, Marioni RE, Davies G, Coleman JRI, Alloza C, Shen X, Barbu MC et al: Genome-wide association study of depression phenotypes in UK Biobank identifies variants in excitatory synaptic pathways. Nat Commun 2018, 9(1):1470.

5. Policicchio S, Washer S, Viana J, Iatrou A, Burrage J, Hannon E, Turecki G, Kaminsky Z, Mill J, Dempster EL et al: Genome-wide DNA methylation meta-analysis in the brains of suicide completers. Transl Psychiatry 2020, 10(1):69.

6. Wu G, Fang YZ, Yang S, Lupton JR, Turner ND: Glutathione metabolism and its implications for health. J Nutr 2004, 134(3):489-492.

7. Kennedy AJ, Rahn EJ, Paulukaitis BS, Savell KE, Kordasiewicz HB, Wang J, Lewis JW, Posey J, Strange SK, Guzman-Karlsson MC et al: Tcf4 Regulates Synaptic Plasticity, DNA Methylation, and Memory Function. Cell Rep 2016, 16(10):2666-2685.