動脈粥樣硬化引發(fā)的心腦血管疾病，是導(dǎo)致中老年人死亡的第一大病因，而嚴格控制心血管疾病風險，就是預(yù)防心腦血管重大疾病發(fā)生，其中一個非常重要的指標就是血脂的控制。
血液中的脂質(zhì)本來是為身體各個組織器官輸送脂質(zhì)營養(yǎng)的，但當血脂超標時，血液中的膽固醇就會在血管內(nèi)壁形成沉積，逐漸造成血管內(nèi)皮細胞的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致被氧化分解的脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下方形成堆積，這是形成動脈粥樣硬化和斑塊的主要生理機制，而如果斑塊出現(xiàn)破裂，引發(fā)凝血物質(zhì)的聚集，就會形成動脈血栓，阻塞心血管、腦血管引發(fā)心梗，卒中等致命風險疾病。
積極控制血脂水平，不但能夠延緩動脈粥樣硬化的進程，穩(wěn)定斑塊的作用，進一步嚴格的血脂譜改善，甚至還能起到縮小斑塊，緩解動脈粥樣硬化的作用。因此，穩(wěn)定控制血脂是降低心腦血管疾病風險的重要靶點。
他汀類藥物一直以來都是血脂控制的一線臨床藥物，這類藥物通過抑制肝臟的膽固醇合成，達到降低低密度脂蛋白膽固醇的作用，控制血脂效果好，有明確的動脈粥樣硬化保護作用，已經(jīng)臨床應(yīng)用了很多年。
但他汀類藥物也并非沒有缺點，一方面部分患者不能夠耐受他汀類藥物，服用藥物后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，肌肉痛等不良反應(yīng)，如果不注意這些不良反應(yīng)而長期用藥，還會帶來藥物性肝損傷以及橫紋肌溶解癥等重大健康問題；另一方面，即使耐受他汀類藥物，有些膽固醇水平升高幅度較大的人群，即使使用高強度高劑量的他汀，也不能使血脂降到達標的安全水平，因此，僅靠他汀類藥物控制心血管疾病風險，還是不夠的。
服用他汀不耐受或者血脂不達標，就要選擇其他類型的降脂藥物來替代他汀或配合他汀使用，在其他降脂藥中，膽酸螯合劑類（如消膽胺等）藥物能夠使低密度脂蛋白膽固醇下降12~18%，膽固醇吸收抑制劑類藥物（如依折麥布等）能夠使低密度脂蛋白膽固醇下降20%左右，不論是單獨用藥還是聯(lián)合中低劑量他汀用藥，也都很難達不到血脂控制的達標要求。
近年來，PCSK9抑制劑的上市，為提高血脂達標率提供了一種新的選擇，這種藥物通過抑制肝臟分解膽固醇相關(guān)受體的降解，從而增強了肝臟對于多余膽固醇的分解能力，以全新的作用靶點降低低密度脂蛋白膽固醇水平，降脂幅度可以達到50%以上，與他汀聯(lián)用降脂幅度可達60%以上，對于血脂難以控制達標的患者，可以說提供了新的用藥選擇。但由于這類藥物目前上市的產(chǎn)品都是注射給藥劑型，需要每兩周注射一次，而且價格不菲，藥物的用藥便捷性和可及性方面，都受到了一定的限制。
新型口服PCSK9抑制劑藥物快來了
能不能開發(fā)出口服的PCSK9抑制劑，降低成本，同時也能提高藥物使用的便捷性呢？作為一種多肽類的藥物，這種想法很多人都認為是行不通的，但隨著科技的不斷進步，一種新型的PCSK9抑制劑口服劑型——MK0616，已經(jīng)完成了二期臨床試驗，試驗結(jié)果顯示，該藥物通過口服給藥，同樣能夠大幅降低低密度脂蛋白膽固醇水平，平均降低幅度高達60%左右！
MK-0616結(jié)構(gòu)圖
在介紹它的臨床降血脂效果前，我們先來介紹下這個新型的藥物。MK-0616是一種口服生物可利用的，經(jīng)腎臟排泄的大環(huán)肽類物質(zhì)，口服后該藥物可與PCSK9結(jié)合， 在早期研究中，單劑量MK-0616治療可使游離PCSK9減少>90%，并且在14天內(nèi)用多劑量治療使血漿低密度脂蛋白-C降低>60%。
在二期臨床研究中，研究包含了381名具有廣泛心血管疾病風險的成年參與者，這些參與者中女性占比49%，中位數(shù)年齡為62歲，部分人是已有心血管疾病的患者，而另一部分人也都存在心血管疾病風險而且血脂未達標。
這些參與者按照1：1：1：1：1的比例分配為5個小組，分別有77、76、76、76和75名受試者接受MK0616 6 mg、MK-0616 12 mg、MK-0616 18 mg、MK-0616 30 mg和安慰劑。，每日空腹服用一次，服用后半小時內(nèi)禁止飲食（水除外），在追蹤調(diào)查時間為8周，對服藥后的降血脂效果和不良事件發(fā)生率進行了對比研究。
研究結(jié)果顯示，在用藥8周以后，服藥組比安慰劑組均出現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇的顯著下降，6mg劑量組的低密度脂蛋白水平下降了41.2%，12mg劑量組下降了55.7%，18mg劑量組下降了59.1%，30mg劑量組下降了60.9%。除了顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平以外，服用MK-0616還改善了非高密度脂蛋白膽固醇以及載脂蛋白B的水平，這些因素也都是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的風險因素。
對于脂蛋白a，MK-0616也表現(xiàn)出了不錯的降低效果，通過口服8周的臨床試驗，MK-0616各個劑量組的脂蛋白a水平分別下降了12.2%（6 mg）、21.3%（12 mg）、21.7%（18 mg）和23.7%（30 mg）。
這樣的研究結(jié)果表明，MK-0616不但能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平，對于綜合血脂譜的改善也是顯著而有效的，這樣的綜合血脂代謝調(diào)節(jié)作用，帶來的心血管保護獲益也會更大。
在藥物安全性方面，使用藥物組的參與者不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組沒有顯著性差異，受試者主要報告的不良反應(yīng)是新冠病毒感染，6毫克、12毫克、18毫克和30毫克劑量組和安慰劑分別發(fā)生率為 7.8%、2.6%、6.6%、5.3%和9.3%，沒有顯著性的差別。
因此，對于MK-0616來說，這個藥物在2期臨床中的表現(xiàn)是很優(yōu)秀的，有良好的降血脂效果，還能夠調(diào)節(jié)綜合血脂譜，同時在安全性方面也未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)風險，是一種非常有潛力的，有望替代他汀類藥物的新型降脂藥。
這個藥物的3期臨床試驗將在2023年下半年進一步展開，如果三期臨床的表現(xiàn)仍然和二期臨床一樣，那么這個藥物正式上市就指日可待了。希望這個藥物能夠達到預(yù)期的臨床效果，并通過審批上市，特別是在國內(nèi)能夠盡快上市，價格上也能夠保持多數(shù)人能夠承受的水平，為高血脂患者以及心血管疾病患者帶來更多的用藥新選擇。
參考文獻：
Christie M. Ballantyne, Puja Banka, etc, Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial, Journal of the American College of Cardiology, 2023.
