中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第903醫(yī)院

王博 譯

摘要

膿毒癥和膿毒癥休克在過去幾十年中變得越來越普遍。隨著這一增長，膿毒癥仍然是入住ICU的最常見原因，也是最常見的死因之一，給醫(yī)療機構(gòu)帶來了巨大負擔。膿毒癥休克對患者的生活造成了毀滅性的后果，包括器官衰竭和其他長期并發(fā)癥。由于其動態(tài)的臨床表現(xiàn)，已經(jīng)制定了有效改進診斷和管理的指南和工具。然而，由于目前的指南和研究對比存在不一致性，仍然需要循證標準化程序來診斷、治療和隨訪膿毒癥和膿毒癥休克患者。標準化將有助于醫(yī)生更好地管理膿毒癥，最大限度地減少并發(fā)癥和降低死亡率。膿毒癥休克由于其臨床特征和生理動力學的多樣性，通常難以控制，影響預(yù)后。因此，本綜述介紹了文獻中關(guān)于膿毒性休克診斷、管理和預(yù)后的可用數(shù)據(jù)，以概述膿毒癥休克的最新最佳實踐方法。
類別：急診醫(yī)學、預(yù)防醫(yī)學

關(guān)鍵詞：指南，管理，診斷，膿毒癥，膿毒癥休克

引言及背景

膿毒癥是入住ICU的主要原因，也是高收入國家的主要死亡原因，給公共衛(wèi)生帶來了巨大負擔。2009年，膿毒癥是美國最昂貴的醫(yī)療保健疾病，占醫(yī)院總費用的5%。由于治療每位膿毒癥患者的費用約為5萬美元。此外，在英國進行的研究估計，治療嚴重膿毒癥每年將花費醫(yī)療系統(tǒng)約25億英鎊。

2008年至2012年間在加泰羅尼亞進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的發(fā)病率每年增加7.3%，從2008年的167.2/10萬人增加到2012年的261.8/10萬人。不過，全球發(fā)病率的增長率估計為9%。據(jù)報道，截至2017年，膿毒癥每10萬人中有148.1人死亡，每年約有800萬人死亡。其死亡率從高收入國家的15-30%到低收入國家的50%或更高不等。研究表明，與膿毒癥相關(guān)的入住ICU人數(shù)呈上升趨勢。2010-2015年，美國費城三家醫(yī)院與膿毒癥相關(guān)的入院率從3.9%增加到9.4%，而新西蘭和澳大利亞的這一數(shù)據(jù)，則從2000年的7.2%增加到2012年的11.1%。

盡管流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)仍然缺乏，尤其是在中、低收入國家，但最近一項旨在確定全球膿毒癥發(fā)病率的評估發(fā)現(xiàn)，膿毒癥和嚴重膿毒癥的總體發(fā)病率分別為每10萬人/年288例和148例。本綜述旨在介紹膿毒癥休克的文獻數(shù)據(jù)，以幫助醫(yī)護人員了解膿毒癥休克最新的最佳實踐和方法。

綜述

臨床特征

嚴重的膿毒癥和膿毒癥休克是社區(qū)獲得性感染和醫(yī)療相關(guān)感染的結(jié)果。其體征和癥狀包括發(fā)燒>38℃、呼吸急促、面色蒼白、乏力、多汗、厭食、呼吸頻率≥22/min、精神狀態(tài)改變、心動過速和缺氧等。肺炎引起的膿毒癥可出現(xiàn)體溫低于36℃、呼吸音異常和痰液生成。最常見的最初來源是肺炎，幾乎占所有病例的一半，肺炎之前可能有尿路和腹腔感染。

大多數(shù)都是細菌性感染，最常見的革蘭氏陽性菌株是金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌，而最常見的革蘭陰性菌株是大腸桿菌、克雷伯菌和銅綠假單胞菌。然而，通常只有三分之一的血液培養(yǎng)物呈陽性，而在三分之一病例中，所有部位的培養(yǎng)物都可能呈陰性。血液培養(yǎng)的敏感性可因為開始經(jīng)驗性抗生素治療而降低。建議在開始抗生素治療之前采集血液標本，以增加陽性結(jié)果的可能性。

膿毒癥和膿毒癥休克的風險通常會隨著年齡的增長而增加，但它是雙峰分布的，新生兒免疫力不成熟，故在新生兒中更高，在年輕人中更低，然后在60歲后，由于老年人免疫力老化，風險再次上升。男性與膿毒癥和膿毒癥休克的風險增加有關(guān)。雌激素對免疫反應(yīng)和心血管功能有保護作用，這可能是女性患膿毒癥風險較低的原因。許多研究報告稱，男性和女性之間沒有顯著的風險差異。合并癥和免疫抑制藥物會增加膿毒癥和膿毒癥休克的風險。膿毒癥和膿毒癥休克也會受到季節(jié)的影響，冬季的發(fā)病率更高。這是由于冬季肺部感染的發(fā)病率增加，而肺部感染是膿毒癥的危險因素。此外，膿毒癥和膿毒癥休克與其他因素有關(guān)，如營養(yǎng)不良、貧困、教育水平較低、膿毒癥癥狀出現(xiàn)和開始治療之間的時間過長，以及感染誤診。

診斷

膿毒癥休克有各種各樣的體征和癥狀。然而，定義膿毒癥休克最重要和最常見的是膿毒癥（疑似或有記錄的感染），持續(xù)性收縮壓＜90mmHg或平均動脈血壓＜65mmHg，盡管進行了充分的液體復(fù)蘇，但組織灌注不足及其他原因的證據(jù)無法解釋。雖然這些癥狀普遍存在，但根據(jù)歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會（ESICM）的一份共識聲明，不應(yīng)要求以它們來定義休克。這是因為膿毒癥休克的體征和癥狀變化很大，取決于受影響的系統(tǒng)，它與許多疾病有關(guān)，如手術(shù)部位感染、創(chuàng)傷、燒傷、心內(nèi)膜炎、壞死性筋膜炎、艾滋病毒、胰腺炎、腦膜炎、感染性關(guān)節(jié)炎和新冠肺炎。

我們創(chuàng)建了膿毒癥篩查工具，以鼓勵早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥并進行及時干預(yù)。盡管大多數(shù)工具的預(yù)測價值很弱，診斷準確率跨度大，但它們?nèi)匀豢纱龠M臨床治療的改進。這些工具與臨床癥狀一起使用，包括全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）標準、感染、生命體征、國家預(yù)警評分（NEWS）、序貫器官衰竭評估（SOFA）、快速序貫器官衰竭評分（qSOFA）或改良預(yù)警評分（MEWS）。Quick SOFA，或qSOFA，專門包括可以在臨床環(huán)境中快速評估的標準，如意識水平、呼吸頻率和收縮壓。當同時存在以上兩種特征時，患者被認為是qSOFA陽性。然而，qSOFA的低特異性使得需要實驗室檢測來將其與其他疾病區(qū)分開來，并評估器官功能和酸堿平衡。這是因為，在大多數(shù)情況下，組織低灌注出現(xiàn)在低血壓發(fā)生之前。盡管進行了臨床評估，但仍需生物標志物用于診斷和預(yù)后預(yù)測。雖然沒有足夠的特異性，但它們在臨床實踐中用于監(jiān)測感染過程或排除感染，以區(qū)分膿毒癥和其他炎癥性疾病。組織低灌注的存在可以通過檢測血乳酸濃度來確定。因此，血清乳酸水平的升高表明器官衰竭或清除進程改變。此外，高乳血癥是嚴重膿毒癥的一種標志物，也被用作預(yù)后指標，因為它與死亡率上升35%至70%有關(guān)。

C反應(yīng)蛋白（CRP）

它是一種蛋白質(zhì)，通常在急性期增加，由肝臟和其他細胞產(chǎn)生，如肺泡巨噬細胞。細菌感染是一種強烈的刺激，可導(dǎo)致CRP水平在短期內(nèi)顯著升高；這些水平的變化可以幫助診斷和預(yù)后判斷。因此，血漿CRP水平的下降表明感染的清除和對抗生素的反應(yīng)。然而，CRP值不能反映急性程度，因為它們在治療數(shù)天后會緩慢上升和下降，因此CRP在膿毒癥的早期過程中無用。

降鈣素原（PCT）

降鈣素原是降鈣素的116個氨基酸的前體，其響應(yīng)于毒素而分泌。它在膿毒癥后的頭幾個小時增加，并在24-48小時達到峰值。分泌隨著全身細菌感染而增加，并且細菌和病毒感染之間的區(qū)別極小。正常水平的PCT可排除診斷。然而，PCT并非是膿毒癥的代名詞。即使在低PCT水平的患者中也應(yīng)開始治療膿毒癥。

細胞因子

細胞因子可以提供比PCT或CRP更多的信息。例如，白細胞介素-6（IL-6）在炎癥發(fā)生早期升高并且與嚴重性和預(yù)后相關(guān)。另一方面，細胞因子可以在幾種疾病中升高，故而不被認為是特定的生物標志物。

Presepsin（sCD14-亞型）

這是一種糖蛋白，具有脂多糖受體的功能。雖然其診斷價值有限（與PCT相比），其水平在膿毒癥早期升高。此外，其水平與膿毒癥的嚴重程度和死亡率相關(guān)，因為研究表明，Presepsin水平較高的患者死亡率更高。因此，Presepsin被認為是管理膿毒癥的有用生物標志物，因為它可以早期評估嚴重程度。

單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）

這是一種由許多促炎細胞分泌的趨化因子。其血漿水平是預(yù)后的可靠生物標志物。免疫球蛋白（Ig）的循環(huán)水平可以預(yù)測IgG1的死亡率。另一方面，IgG1、IgA和IgM缺乏對生存的影響很大。此外，Ig水平有助于表明靜脈注射免疫球蛋白作為一種治療方法是否有益。

腎上腺髓質(zhì)素前體（Pro-ADM）

在膿毒癥或膿毒癥休克患者中，由于腎上腺髓質(zhì)素的降解，它會增加，與感染的嚴重程度的相關(guān)性比PCT和聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）更高。這使得能夠用于識別需要進入ICU的重癥病例。Pro-ADM也有助于預(yù)測住院時間，這有助于選擇治療方案。

膿毒癥患者的管理

根據(jù)拯救膿毒癥運動指南，膿毒癥休克患者應(yīng)按以下方式進行系統(tǒng)管理：

控制源頭

在診斷的頭幾個小時內(nèi)，應(yīng)對所有疑似患者開始經(jīng)驗性抗生素治療，如廣譜抗生素，以幫助控制源頭。如果需要，去除受感染組織可減少擴散并控制膿毒癥的來源。

休克的治療

盡早開始治療對生存至關(guān)重要。初始干預(yù)的目標是將中心靜脈壓恢復(fù)到8-18mmHg，平均動脈壓大于65mmHg，上腔靜脈血飽和度達到70%。這是通過用晶體和膠體進行液體復(fù)蘇來實現(xiàn)的。患者可能需要機械通氣和使用血管活性藥物（如：治療液體難治性病例中使用腎上腺素）。多巴胺不推薦作為一線藥物，因為它通過對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制作用降低催乳素和生長激素而導(dǎo)致免疫功能紊亂。

增強宿主的反應(yīng)

皮質(zhì)類固醇和加壓素在血管麻痹性病例或基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平未受刺激的患者中應(yīng)用。雖然并非所有病例都需要中心靜脈給藥，但它可以準確監(jiān)測混合靜脈血氧（MVO2）和中心靜脈壓（CVP）。經(jīng)右心房的中心導(dǎo)管監(jiān)測較下肢的靜脈導(dǎo)管監(jiān)測更準確。多巴胺、去甲腎上腺素和苯腎上腺素都可以安全地高劑量給藥。早期目標導(dǎo)向治療（EGDT）是嚴重膿毒癥治療的標準實踐；不管如何，這種方法已被證明可以提高存活率。血壓的穩(wěn)定也會影響生存率。

抗菌治療

經(jīng)驗性廣譜抗生素應(yīng)在第一個小時內(nèi)給藥。然而，時間是有爭議的，因為它尚未通過循證確定。用多種藥物方案覆蓋大多數(shù)病原體對于確保足夠的覆蓋率很重要。最初的選擇應(yīng)基于影響抗生素有效性的個體因素，如患者年齡、感染源、既往抗生素使用、合并癥、多重耐藥菌、膿毒癥休克的嚴重程度和患者免疫力。足夠的劑量也是重要的，因為藥物功效取決于峰值血藥濃度和病原體的最小抑制濃度。因此，建議初始較高劑量以維持藥物的治療血藥濃度。

并發(fā)癥

膿毒癥相關(guān)的肺功能障礙

膿毒癥通常伴有肺功能障礙，也稱為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或急性肺損傷（ALI）。根據(jù)之前的研究，膿毒癥相關(guān)ARDS的預(yù)后比非膿毒癥相關(guān)ARDS的預(yù)后更差。膿毒癥誘發(fā)的ARDS患者的病死率高于其他危險因素導(dǎo)致的ARDS。ARDS的基本病理生理學是由細胞間關(guān)聯(lián)失調(diào)或組織壞死引起的微血管通透性增加。大量研究表明，中性粒細胞是先天免疫中重要的終末效應(yīng)細胞，對ARDS的組織損傷有顯著的促進作用。已經(jīng)證明中性粒細胞也會導(dǎo)致其他器官的功能障礙。中性粒細胞釋放的顆粒酶、活性氧代謝物、生物活性脂類、細胞因子等均可導(dǎo)致中性粒細胞胞外陷阱的形成，其中大部分可直接或間接損傷組織，增加微血管通透性，引起肺水腫。除了腫瘤壞死因子（TNF）和IL-1是膿毒癥休克的重要貢獻者之外，稱為白細胞介素8的強大的中性粒細胞趨化因子在ARDS的病因?qū)W中也起重要作用。現(xiàn)在理解一些與損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）作為介質(zhì)或細胞因子作用。高遷移率族蛋白1（HMGB-1）是一種最初被歸類為核結(jié)合蛋白的分子，與膿毒癥及膿毒癥相關(guān)的ARDS有關(guān)。類似膿毒癥的情況和ALI可由線粒體DAMPs引起，它也可以觸發(fā)多形核白細胞（PMN）。凋亡和自噬也參與與ARDS相關(guān)的膿毒癥誘導(dǎo)的組織損傷和中性粒細胞介導(dǎo)的組織損傷。

心臟功能障礙

在使用血管升壓藥或容量復(fù)蘇后，靜脈回流增加，患者表現(xiàn)為高心輸出量和全身血管低阻力的高動力特征。然而，心肌功能降低通常與此反應(yīng)一致。IL-1和IL-6是促炎細胞因子，其降低心肌細胞的收縮性并導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮產(chǎn)生血管細胞粘附分子1（VCAM-1），促進中性粒細胞遷移到心肌中。重要的是，一氧化氮（NO）促進促炎細胞因子的釋放，減少心肌氧的使用，并下調(diào)β-腎上腺素能受體。因此，近三分之一的膿毒癥患者由于運動功能減退和射血分數(shù)較低而引發(fā)可逆的左心收縮功能障礙，對生存的影響未知。另一方面，二分之一的患者出現(xiàn)舒張功能障礙，這與死亡風險增加80%有關(guān)。右心功能不全的膿毒癥患者死亡風險增加60%。

腎臟

在這種漸進式器官功能障礙中，另一個常見靶向的器官是腎臟系統(tǒng)。超過一半的膿毒癥或膿毒癥休克患者會發(fā)生急性腎損傷（AKI）。AKI定義為48小時內(nèi)血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl，或7天內(nèi)從基線增加50%，尿量＜0.5 ml/kg/h超過6小時。與非膿毒癥相關(guān)的AKI相比，膿毒癥相關(guān)AKI患者的院內(nèi)死亡風險高62% vs 36%。然而，盡管膿毒癥相關(guān)AKI的發(fā)病率很高，但其基本過程尚不完全清楚。公認是腎灌注不足導(dǎo)致急性腎小管壞死。管狀細胞凋亡和氧化應(yīng)激。此外，膿毒癥的治療還可能通過使用腎毒性藥物和過量或非生理性液體復(fù)蘇引起AKI。中心靜脈壓升高導(dǎo)致腎血管壓力升高，進而引起器官水腫，囊內(nèi)壓升高和腎小球濾過率降低。有證據(jù)表明，與乳酸林格相比，生理鹽水的使用與腎損傷和生存率低有關(guān)。

肝臟

膿毒癥/膿毒癥休克并發(fā)肝功能衰竭患者的死亡率非常高。膿毒癥相關(guān)的肝損傷是一個非常復(fù)雜且對其知之甚少的病因。拯救膿毒癥運動指南指出，膽紅素濃度升高>2mg/dL和國際標準化比值（INR）>1.5的凝血問題的出現(xiàn)是膿毒癥期間肝功能障礙的指標。膽紅素不適合作為反映復(fù)雜肝功能的單一指標，因為它缺乏特異性，無法區(qū)分急性肝功能衰竭和早期肝功能障礙。缺氧性肝炎、膿毒癥引起的膽汁淤積和蛋白質(zhì)合成中斷，如凝血障礙，是膿毒癥相關(guān)肝功能障礙的臨床癥狀。ICU中使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可能掩蓋肝功能衰竭的癥狀，肝功能衰竭與血氨含量增加有關(guān)，表現(xiàn)為精神錯亂、意識喪失和肝性腦病。盡管膿毒癥休克是膿毒癥的一種并發(fā)癥，但它也會導(dǎo)致嚴重的危及生命的并發(fā)癥，如由各種因素引起的全身血管內(nèi)凝血激活而引發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。這種凝血異常是膿毒癥休克患者的一種重要且常見的并發(fā)癥。此外，凝血纖溶系統(tǒng)失調(diào)可導(dǎo)致DIC、微血管血栓形成、低灌注、主要器官功能障礙和死亡。此外，盡管使用了普遍的、指南推薦的血栓預(yù)防措施，但膿毒癥休克患者的靜脈血栓栓塞（VTE）發(fā)病率很高。具有臨床意義的VTE的膿毒癥患者的ICU住院時間明顯長于沒有VTE的患者。

預(yù)后

膿毒癥休克是膿毒癥最可怕的進程，因為其病例死亡率較高。死亡率也取決于年齡、機體、治療方法和器官衰竭。較高的死亡率與SIRS相關(guān)。另一方面，膿毒癥會影響存活者出院后的生活質(zhì)量。膿毒癥病例通常出現(xiàn)在急診科，進入普通病房或ICU開始治療和機械通氣會極大地影響疾病的結(jié)果和住院時間。膿毒癥患者在ICU長期治療后存活下來，通常面臨漫長且艱難的康復(fù)之路。一般來說，膿毒癥通常有較高再入院率、較長住院時間、出院后的臨終關(guān)懷、生活質(zhì)量受損。據(jù)估計，40%的膿毒癥幸存者會在三個月內(nèi)重新入院，這會導(dǎo)致更高的費用。幸存者容易發(fā)生AKI、心血管事件和原病復(fù)發(fā)。高齡患者需要在出院后的第一周內(nèi)進行隨訪，這可以在初級保健機構(gòu)進行。

結(jié)束語

膿毒癥休克仍然是危重患者死亡的重要原因。ARDS也是嚴重膿毒癥最致命的并發(fā)癥，死亡率很高。各種程式的可用性有助于準確診斷和管理膿毒癥和膿毒癥休克患者。良好的預(yù)后有賴于早期診斷和及時干預(yù)。另一方面，延誤診斷治療將導(dǎo)致嚴重和長期的并發(fā)癥，包括死亡。為了預(yù)防急性和長期并發(fā)癥，治療膿毒癥休克患者通常需要多學科協(xié)作，包括具有不同專業(yè)知識的臨床醫(yī)生、物理治療師、心理學家、外科醫(yī)生等，從而使大多數(shù)膿毒癥休克幸存者在三個月內(nèi)恢復(fù)功能。由于培訓的進步、監(jiān)控和監(jiān)測的改進，以及治療潛在感染和支持衰竭器官的迅速開始，死亡率和發(fā)病率可以降低。應(yīng)根據(jù)最新數(shù)據(jù)不斷制定和更新更標準化的指南，以使用循證最佳實踐方法指導(dǎo)膿毒癥和膿毒癥休克的管理。這將有助于降低死亡率和發(fā)病率，并減輕這一公共衛(wèi)生問題帶來的負擔。