髓樣小體是足細胞中的溶酶體內(nèi)出現(xiàn)卵圓形、平行分層的脂質(zhì)包含物，它是法布雷病的標志性病理表現(xiàn)^[1]，既往有研究報道，使用陽離子兩親性藥物也會誘導髓樣小體的形成^[2]。COQ2基因突變可導致CoQ10合成障礙，引起線粒體功能障礙，破壞溶酶體的正常功能，并最終導致髓樣體形成增加^[3]。本文報告了一個病理表現(xiàn)為髓樣小體增多和足細胞空泡變性的IgA腎病合并輔酶Q2腎病的案例。患者的NM_015697.6中具有新突變c.973A>G的患者，并被預測為COQ2 p.T325A替代。

一、一般資料

患者，女性，47歲，2年前無明顯誘因下出現(xiàn)尿泡沫增多，1周前感尿泡沫增多程度較前加重，無肉眼血尿，無皮膚紫癜，無發(fā)熱、尿量減少，無指端感覺異常及疼痛，無關節(jié)痛、口腔潰瘍、脫發(fā)，無雙下肢水腫?；颊哂腥景l(fā)史、電池廠工作史二十余年；否認特殊服藥史；否認家族性遺傳性疾病史。入院時血壓為116/70 mmHg，聽診胸部呼吸音清，竇性心律，未聞及病理性雜音。

二、檢查

血生化全套：白蛋白37.8 g/L；肌酐53 μmol/L；24小時尿蛋白定量示蛋白尿(0.84 g/24 h)；α-半乳糖苷酶A的活性為99.71 nmol/h·mg（≥37 nmol/h·mg）；串聯(lián)質(zhì)譜法示lyso-Gb3的水平為0.83 ng/ml（<1.11 ng/ml）。血常規(guī)、血電解質(zhì)、血脂、病毒八項、血清腫瘤標志物、ANCA、體液免疫特定蛋白、M蛋白分析、抗核抗體系列、抗PLA2R抗體、抗CCP抗體未見異常?？紤]到患者有染發(fā)史、電池廠工作史二十余年，故進行血液和尿液中的重金屬濃度檢測，未見異常。

影像學檢查：泌尿系統(tǒng)彩超、腹部超聲和超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)異常。

腎穿刺活檢病理檢查重要發(fā)現(xiàn)：標本內(nèi)共19個腎小球，光鏡下見腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生、局灶節(jié)段加重；足細胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)見空泡，呈'蜂巢'狀改變。免疫熒光顯示系膜區(qū)存在明顯的免疫球蛋白A (IgA)和C3顆粒狀沉積（圖1）。電鏡下見系膜區(qū)存在大小不等的電子致密沉積物，足細胞腫脹伴空泡變性，胞漿內(nèi)見多量呈分層的髓樣小體（圖2）。甲苯胺藍染色后觀察到足細胞中存在大量的顆粒狀物質(zhì)（圖3）。電鏡下見腎小管細胞中存在大量腫脹的異型線粒體（圖4）。

▲圖1 免疫熒光顯示系膜區(qū)IgA和C3顆粒狀沉

▲圖2 電鏡下見足細胞中存在大量髓樣小體(由紅色箭頭表示)

▲圖3 甲苯胺藍染色示足細胞中存在顆粒狀物質(zhì)（紅色箭頭）

▲圖4 電鏡下見腎小管中細胞中存在大量異型線粒體(由紅色箭頭表示)。

基因測序重要發(fā)現(xiàn)：患者α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A,GLA)基因無任何可疑的變異或拷貝數(shù)變異異常；在NM_015697.6中發(fā)現(xiàn)了一個新的突變：c.973A>G，提示COQ2 p.T325A取代（圖5）。使用Rare Exome Variant Ensemble Learner (REVEL)軟件預測這種新突變具有致病性，對國家生物技術信息中心數(shù)據(jù)庫進行搜索后顯示，該位點的氨基酸在許多物種中高度保守（圖5）。

▲圖5 基因測序提示COQ2 p.T325A取代

▲圖6 該位點的氨基酸在許多物種中高度保守

三、診斷與鑒別診斷

患者輕度蛋白尿2年，腎穿刺病理提示IgA腎病診斷明確。光鏡下見足細胞腫脹，胞質(zhì)呈'蜂巢'狀改變；電鏡下見足細胞內(nèi)存在大量分層的髓樣小體；甲苯胺藍染色陽性；小管細胞可見線粒體病變?；驕y序提示COQ2基因突變，且該突變被預測具有致病性。通過補充CoQ10治療后，患者蛋白尿明顯減輕，故COQ2腎病確診。結合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理檢查和基因檢測、診斷性治療，患者診斷IgA腎病合并輔酶Q2腎病明確。

鑒別診斷：

1．法布雷病：

為伴X染色體連鎖隱性遺傳，屬單基因遺傳病。盡管該患者腎穿刺病理電鏡下見足細胞內(nèi)存在髓樣小體，但無家族遺傳病史，無特征性臨床癥狀如血管角質(zhì)瘤、角膜渦狀混濁、手足燒灼痛、左心室肥大、蛋白尿等心,腦,腎,周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，基因檢測示GLA無異常，α-半乳糖苷酶活性在正常值范圍內(nèi)。

2．特殊藥物服藥史：

患者否認可能導致足細胞內(nèi)存在髓樣小體的陽離子兩親性藥物的服藥史，如抗抑郁藥，抗生素，抗精神病藥，抗瘧疾，抗心律失常，降膽固醇和生育調(diào)節(jié)藥物。

3．重金屬中毒：

盡管患者有染發(fā)史、電池廠工作史二十余年，但血液和尿液中的重金屬濃度檢測未見異常。

四、治療

尚未明確診斷時，予以潑尼松治療5個月后，但患者的蛋白尿水平表現(xiàn)為逐漸升高。因此，我們調(diào)整了用藥方案，予以CoQ10 15 mg/kg·d補充治療。

五、治療結果、隨訪及轉歸

調(diào)整用藥方案為CoQ10補充治療2個月后，患者24小時尿蛋白定量逐漸降低，療效顯著。

這是一例以輕度蛋白尿2年，腎穿刺病理示系膜區(qū)存在明顯的IgA和C3顆粒狀沉積，伴足細胞'蜂巢狀'改變、電鏡下見髓樣小體、甲苯胺藍染色陽性，最終確診為IgA腎病合并COQ2腎病的罕見病例。目前全球尚未報道過相同病例。

髓樣小體是足細胞中的溶酶體內(nèi)出現(xiàn)卵圓形、平行分層的脂質(zhì)包含物，常見于法布雷病，這是一種由于GLA基因突變引起的溶酶體貯積病。既往已有病例報告過法布雷病患者腎臟病理表現(xiàn)為IgA腎病合并髓樣小體^[4]。然而，在我們這里介紹的案例中，我們通過基因檢測證明GLA基因未發(fā)生突變，因此排除了法布雷病的診斷。但事實上，任何會干擾溶酶體功能和鞘脂或磷脂降解的物質(zhì)或基因突變都可以誘導髓樣小體的形成。陽離子兩親性藥物因其具有兩親性質(zhì)，可以擴散至溶酶體中，并抑制溶酶體中鞘磷脂的降解，最終誘導溶酶體發(fā)生致病性的磷脂樣變^[2]。通過追問病史和對血液和尿液中的重金屬濃度檢測，我們排除了因使用陽離子兩親性藥物和重金屬中毒導致的髓樣小體形成。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸電子鏈缺陷可通過AMP活化蛋白激酶信號傳導抑制溶酶體水解，從而破壞溶酶體的正常功能^[5]。因此，我們推測COQ2突變可能導致CoQ10合成障礙和線粒體功能障礙，從而破壞溶酶體降解并最終導致髓樣小體的形成增加。在為患者進行補充CoQ10治療后，其良好的預后強烈支持了我們的假設。

COQ2對CoQ10的合成至關重要^[3]。既往有報道一例患有神經(jīng)系統(tǒng)和腎功能障礙的缺乏輔酶Q10的兒童^[6]，自那以后，也有報道由COQ2基因突變引起腎臟疾病的病例，但這仍然罕見。2007年報道了4例因COQ2基因突變，而出現(xiàn)CoQ10缺乏，并導致腎臟損害的患者，該病被稱為COQ2腎病^[7]。本例患者有COQ2基因突變（c.973A>G），臨床表型為中度蛋白尿。先前已有報道COQ2基因突變會導致兒童出現(xiàn)腎病綜合征^[8]。另一項研究報告了一名出生5天的少尿患者，該患者在出生后便迅速發(fā)展為終末期腎病^[7]。因此，COQ2基因突變可能會誘發(fā)嚴重程度不同且與發(fā)病年齡有關的腎小球疾病。

COQ2腎病的主要治療方式為大劑量CoQ10替代治療。一項研究報告了3例COQ2基因突變后出現(xiàn)腎病綜合征的患者，在接受了CoQ10替代治療后，其中2例療效顯著，1例患者沒有表現(xiàn)出臨床改善^[8]。本例患者接受大劑量CoQ10后表現(xiàn)出良好的治療反應，這進一步支持了我們的診斷。

有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)患者的CoQ10水平正常（2.0μmol/L）。有報道顯示，COQ2基因突變患者可以表現(xiàn)為CoQ10水平正常，并在接受CoQ10治療后，CoQ10水平升高至正常水平以上，這提示了治療效果良好^[8]。本例的發(fā)現(xiàn)與之前的報告一致。然而遺憾的是，由于組織特異性，我們無法評估CoQ10和線粒體呼吸鏈復合物的活性。盡管如此，我們的案例仍提供了三個關鍵結果作為支持診斷的有力證據(jù)。首先，我們的患者有COQ2基因突變，且突變被預測為具有致病性。其次，雖然在足細胞中沒有直接觀察到異形線粒體，但在患者腎小管中發(fā)現(xiàn)了許多異形線粒體。我們認為這可能是由于足細胞中線粒體的豐度較低和電鏡標本的可用性有限導致的。第三，也是最重要的，我們患者的蛋白尿水平在接受CoQ10治療后出現(xiàn)了明顯降低。因此，我們將其診斷為IgA腎病合并COQ2腎病。

綜上所述，我們的案例說明了髓樣小體可由多種因素引起，包括COQ2基因突變。因此，其治療策略需根據(jù)病因而改變。