絕大多數(shù)的癌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)某些染色體拷貝過(guò)少或過(guò)多，這種狀態(tài)被稱為非整倍性（aneuploidy）。自19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究人員一直在爭(zhēng)論非整倍性是推動(dòng)了癌癥的發(fā)展，還是僅僅是癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)帶來(lái)的副產(chǎn)物。

涉及如此大規(guī)模的DNA變化，一直難以研究。而最近發(fā)表在 Nature 期刊的一項(xiàng)研究通過(guò)新型計(jì)算工具證實(shí)了非整倍性確實(shí)推動(dòng)了癌癥的發(fā)展。

2023年6月28日，Broad研究所的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為BISCUT的計(jì)算方法，比較了來(lái)自1萬(wàn)多名癌癥患者的腫瘤細(xì)胞的染色體變化，確定了染色體非整倍性在癌癥中如此普遍是由于選擇，而非一個(gè)伴隨事件。

該研究還使用BISCUT確定了對(duì)腫瘤細(xì)胞有害或有益的非整倍性中缺失或重復(fù)的關(guān)鍵染色體區(qū)域，該研究還發(fā)現(xiàn)了一種名為WRN的已知癌基因的新作用。這些發(fā)現(xiàn)為指導(dǎo)癌癥治療和開(kāi)發(fā)靶向藥物提供了新的途徑。

論文通訊作者 Rameen Beroukhim 表示，這項(xiàng)研究通過(guò)直接使用來(lái)自癌癥患者的腫瘤樣本，為非整倍性這個(gè)古老的問(wèn)題提供了一個(gè)基于計(jì)算的答案，即這些大規(guī)模的染色體事件就是驅(qū)動(dòng)了癌癥，還是只是癌癥發(fā)展中的伴隨事件。結(jié)果顯示，這些非整倍性對(duì)癌癥有害還是有益，取決于它們對(duì)癌細(xì)胞的影響。

人類細(xì)胞通常含有23對(duì)染色體，但在19世紀(jì)后期，科學(xué)家們注意到腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)量經(jīng)常出現(xiàn)異常。最近的研究顯示，非整倍性（包括整個(gè)染色體臂的重復(fù)或缺失）存在于大約90%的人類癌癥中，這通常出現(xiàn)在癌癥早期，并且與較差的臨床結(jié)局有關(guān)。

一些研究人員懷疑，非整倍性的出現(xiàn)是因?yàn)榘┘?xì)胞的嚴(yán)重失調(diào)，非整倍性對(duì)癌癥或許沒(méi)有任何真正影響。由于非整倍性中缺失或重復(fù)的DNA區(qū)域可能包括數(shù)百乃至數(shù)千個(gè)基因，因此想確定非整倍性影響腫瘤生長(zhǎng)的任何分子機(jī)制一直很困難。

一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家們知道這些非整倍體在癌癥基因組中非常突出，但并沒(méi)有很好的方法來(lái)研究它們。

為了研究癌癥中的非整倍性，研究團(tuán)隊(duì)想知道是否可以利用癌細(xì)胞中其他較短規(guī)模的染色體變化來(lái)梳理出染色體的哪些部分可能在腫瘤生長(zhǎng)和存活中發(fā)揮作用。染色體上的大規(guī)模變化不一定完全符合非整倍性的經(jīng)典定義，但仍影響了染色體臂的很大一部分，這些相對(duì)短的染色體變化告訴我們癌細(xì)胞是否選擇了某些染色體變化。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新方法——Breakpoint Identification of Significant Cancer Undiscovered Targets（重要的癌癥未發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的斷點(diǎn)識(shí)別，簡(jiǎn)稱為BISCUT），以分析每條染色體中最可能發(fā)生大規(guī)模變化的位點(diǎn)。如果起點(diǎn)和終點(diǎn)完全是隨機(jī)的，那就表明非整倍性對(duì)癌細(xì)胞存活沒(méi)有直接影響。然而，如果一個(gè)特定的區(qū)域經(jīng)常包含在染色體大規(guī)模變化中，這暗示圍繞該區(qū)域的非整倍性有助于癌細(xì)胞存活。相反，如果一個(gè)區(qū)域經(jīng)常被排除在外，那就表明圍繞該區(qū)域的非整倍性殺死了癌細(xì)胞或阻礙了它們的生長(zhǎng)。

研究團(tuán)隊(duì)使用來(lái)自癌癥基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)，利用BISCUT分析了來(lái)自33種癌癥類型的10872個(gè)腫瘤樣本。分析顯示，癌細(xì)胞似乎選擇支持或反對(duì)非整倍性內(nèi)部或附近的193個(gè)區(qū)域，這些區(qū)域中只有不到一半含有已知的癌基因。該研究還發(fā)現(xiàn)，不同染色體的非整倍性的頻率與預(yù)測(cè)的非整倍性區(qū)域的選擇壓力相關(guān)。

論文通訊作者 Rameen Beroukhim 表示，這些結(jié)果非常清晰地表明，選擇似乎是非整倍性模式的主要驅(qū)動(dòng)因素，因此非整倍性對(duì)癌細(xì)胞的存活有影響。

在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中近三分之一的癌癥中，存在8號(hào)染色體的一條臂缺失，但之前的研究從未確定為什么這種非整倍性如此普遍。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與其他區(qū)域相比，8號(hào)染色體上的這種缺失更有可能包含癌基因WRN，這表明它的影響特別大。

已知某些類型的癌癥依賴于WRN基因，并且已經(jīng)有研究在開(kāi)發(fā)阻斷該基因的藥物。然而，這項(xiàng)新研究表明，在多達(dá)三分之一的癌癥中，WRN基因的部分缺失似乎有助于癌細(xì)胞存活。這一觀察結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致新的癌癥治療方法——選擇性地殺死含有WRN丟失的癌細(xì)胞，也有助于識(shí)別最有可能從這些治療中受益的患者的方法。

研究團(tuán)隊(duì)表示，該研究發(fā)現(xiàn)的許多區(qū)域?qū)⒅赶蛐碌乃幬锇悬c(diǎn)，或幫助篩選癌癥患者以獲得最有效治療的方法。這項(xiàng)研究有能力解決一個(gè)存在了一個(gè)多世紀(jì)的難題，這也是癌癥研究如何在看似無(wú)望的領(lǐng)域取得巨大飛躍的一個(gè)例子。