一條腿受傷的小鼠在另一條腿上經(jīng)歷了干細(xì)胞的“蘇醒”，就好像這些干細(xì)胞正在準(zhǔn)備愈合傷口一樣。類似的事情也發(fā)生在蠑螈身上，它們是肢體再生的大師。斑馬魚的心臟損傷會(huì)引發(fā)腎臟和大腦等遠(yuǎn)處器官的某些變化。

美國斯坦福大學(xué)生物工程助理教授Bo Wang說，“在許多不同的有機(jī)體中，你可以看到整個(gè)身體對損傷做出反應(yīng)。但這些反應(yīng)是否真地有任何功能一直不清楚，因此這就是我們關(guān)注的重點(diǎn)。”

在一項(xiàng)新的研究中，Wang和他的同事們發(fā)現(xiàn)這種全身協(xié)調(diào)是真渦蟲（planarian worm）傷口愈合和隨后組織再生的關(guān)鍵部分。了解是什么開啟和關(guān)閉了再生，以及再生是如何協(xié)調(diào)的，也有助于為針對癌癥的研究提供信息，畢竟癌癥通常被認(rèn)為是永不愈合的傷口。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Ultrafast distant wound response is essential for whole-body regeneration”。

真渦蟲發(fā)出信號波

真渦蟲是一種半英寸長的扁形蟲，具有一種超能力：它們幾乎可以在任何情況下再生。把一條真渦蟲切成四塊，幾天后你就會(huì)得到四條新的扁形蟲。與小鼠、斑馬魚和蠑螈一樣，真渦蟲身體某一部位的傷口似乎會(huì)引發(fā)更遠(yuǎn)處組織的反應(yīng)。

Wang希望了解這些反應(yīng)是如何協(xié)調(diào)的。一種可能的機(jī)制是細(xì)胞外信號相關(guān)激酶（extracellular signal-related kinase, ERK）通路。細(xì)胞利用ERK通路相互交流，并以某種波形向外發(fā)送信號。如果組織受傷，最近的細(xì)胞會(huì)將這種受傷信息“傳遞”給鄰近的細(xì)胞，然后鄰近的細(xì)胞又會(huì)將信息告訴它們的鄰居。這種信號波以一種電話游戲的方式傳遍整個(gè)有機(jī)體。

只是有一個(gè)問題：過去的研究已表明，ERK信號波的移動(dòng)速度太慢，沒有任何作用。Wang說，“如果我以每小時(shí) 10 微米的速度傳播信號，那么它需要幾天才能通過一毫米。在這種速度下，信號從真渦蟲的一個(gè)區(qū)域傳遞到另一個(gè)區(qū)域的速度太慢，無法幫助傷口愈合和再生?！边@在人類身上可能不是問題。我們的循環(huán)系統(tǒng)可以讓信號迅速傳遍全身。但真渦蟲沒有循環(huán)系統(tǒng)來加速這一過程。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.019。

因此，Wang和他的同事們開始追蹤ERK信號波從真渦蟲的一端傳播到另一端的過程。他們發(fā)現(xiàn)信號的傳播速度比以前觀察到的快 100 多倍。ERK信號波不是以小步從一個(gè)細(xì)胞移動(dòng)到另一個(gè)細(xì)胞，而是沿著超長的體壁肌肉細(xì)胞移動(dòng)。這些細(xì)胞就像“超級高速公路”，將信號從身體的一端加速傳到另一端。時(shí)間從之前認(rèn)為的幾天縮短到幾小時(shí)。

這種信號傳播的速度足以幫助愈合，但他們?nèi)匀徊恢勒麄€(gè)身體是否都參與其中。為了找出答案，Wang實(shí)驗(yàn)室的研究生Yuhang Fan切除了真渦蟲的頭部。

對生長進(jìn)行投票

通常情況下，頭部切除后的真渦蟲頭部會(huì)迅速從剩余的身體中重新生長出來。但Fan阻斷了ERK信號向這種有機(jī)體后半部的傳播，以測試ERK信號波是否負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)這種遠(yuǎn)距離愈合反應(yīng)。當(dāng)ERK信號被阻斷時(shí)，真渦蟲的頭部不僅愈合得更慢，而且根本就沒有重新長出來。

接下來，F(xiàn)an想知道是否有可能“挽救”這種再生過程，他通過將真渦蟲的尾部也切除來進(jìn)行測試，因?yàn)檫@種切除會(huì)提醒尾部組織有損傷。它的尾部重新長了出來，令人驚訝的是，頭部也重新長了出來。

Wang說，“真正有趣的是，我們可以調(diào)整這兩次切除之間的時(shí)間延遲。如果在頭部切除最初幾小時(shí)后就切除真渦蟲的尾部，就能重新啟動(dòng)受阻的愈合過程。但如果等得太久，頭部和尾部都不會(huì)再生?！?/p>

Wang說，“這提示著存在一種全局身體投票系統(tǒng)，它說：'好吧，現(xiàn)在我們應(yīng)該長出一些東西’，每個(gè)人都必須同意?！奔词故亲钸h(yuǎn)的細(xì)胞也有投票權(quán)。

對人類傷口愈合的臨床意義

許多動(dòng)物---比如真渦蟲、海星和蠑螈---表現(xiàn)出的愈合和再生能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類。了解人類為何缺乏這種能力，可能推動(dòng)醫(yī)學(xué)治療和干預(yù)的進(jìn)步，包括對癌癥的影響。

Wang解釋說，“你不希望組織一直處于受傷狀態(tài)。這可能會(huì)導(dǎo)致癌癥?！奔词乖谶@些再生能力驚人的真渦蟲中，Wang的研究也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)時(shí)候，再生都是“關(guān)閉 ”的，直到整個(gè)身體都認(rèn)為是時(shí)候“開啟”再生了。

此外，當(dāng)Wang和他的同事們追蹤ERK信號波在整個(gè)真渦蟲體內(nèi)傳播時(shí)，他們注意到數(shù)百個(gè)基因開啟和關(guān)閉。雖然人類與真渦蟲的親緣關(guān)系很遠(yuǎn)，但是我們有許多相同的基因。。

Wang說，“這確實(shí)為我們提供了一個(gè)研究這些基因的入口。這可能讓我們弄清動(dòng)物如何再生，同時(shí)控制不受控制的癌變風(fēng)險(xiǎn)。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Yuhang Fan et al. Ultrafast distant wound response is essential for whole-body regeneration. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.019.