癌細胞通常會受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER, endoplasmic reticulum）的壓力，為了獲得生存優(yōu)勢，癌細胞就會利用未折疊蛋白反應的適應性方面，比如上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔伴侶分子GRP78，當發(fā)生過表達時，GRP78就會逃逸到其它細胞區(qū)室中獲得調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡和腫瘤發(fā)生的新功能，而這或許也代表了一種新的范式轉(zhuǎn)變。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator”的研究報告中，來自南加州大學等機構的科學家們通過研究揭示了癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移機制的關鍵細節(jié)，相關研究結果有望幫助開發(fā)新型治療性手段來抑制癌細胞的擴散。

這項研究中，研究人員重點分析了一種名為GRP78的細胞伴侶蛋白，其能幫助調(diào)節(jié)細胞內(nèi)其它蛋白質(zhì)的折疊，此前研究結果表明，當細胞處于壓力狀態(tài)下時（比如COVID-19或癌癥），GRP78就會被攔截，從而促使病毒入侵者進行復制，癌癥生長以及對療法耐受。如今研究者Lee及其同事取得了一項意外發(fā)現(xiàn)，這或許最終能幫助科學家們采取措施來保護細胞免于這種惡意的接管，通常情況下，GRP78位于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，但當細胞處于壓力狀態(tài)下時，伴侶蛋白就會遷移到細胞核中，同時在那里其會改變基因的活性和細胞行為，并能促使癌細胞變得更具移動性和侵襲性。研究者Lee說道，在細胞核中觀察GRP78控制基因的表達完全是一個驚喜，當談及癌細胞的基本機制時，研究者表示，這是一個非常新的研究領域，此前并沒有人觀察過。本文研究結果或許代表了一種細胞生物學的范式轉(zhuǎn)變，其對于癌癥治療研究具有非常重要的意義。

此前研究人員分析了GRP78如何調(diào)節(jié)名為EGFR的基因，EGFR是一種長期以來與癌癥相關的基因；隨后研究者注意到了讓他們驚訝的現(xiàn)象，即GRP78能控制EGFR的基因活性，這或許就提出了一種有趣的可能性，即GRP78或許能進入細胞核并扮演一種關鍵的角色，但伴侶蛋白一直被認為主要存在于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。為了證實他們的假設，研究人員利用共聚焦顯微鏡（能提供高分辨率的2D和3D成像）進行研究，同時結合先進的技術來捕捉活細胞的圖像，從而就能直接觀察肺癌細胞以及處于壓力狀態(tài)下的正常細胞的細胞核中的GRP78了。隨后研究人員還是用了其它幾項技術，包括生化分析和GRP78的mRNA敲除；這些技術能幫助他們識別出GRP78中能促使其進入細胞核的特殊信號，并證實了，當GRP78存在于細胞核中時，其就會刺激EGFR的基因活性。

科學家發(fā)現(xiàn)一種新型的意想不到的癌細胞擴散機制。

圖片來源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2303448120

接下來，研究人員開始著手更多地了解當GRP78進入到細胞核后細胞中會發(fā)生什么，利用復雜形式的RNA測序技術，研究人員將細胞核中過度表達GRP78的工程化肺癌細胞與細胞核中缺失GRP78的細胞進行比較來分析哪些基因的表達會受到影響。讓研究人員非常驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，細胞核中被GRP78所調(diào)節(jié)的關鍵基因主要與細胞遷移和侵襲有關。研究者發(fā)現(xiàn)，GRP78能結合名為ID2的其它細胞蛋白，ID2通常情況下會抑制包括EGFR在內(nèi)的多種基因的表達，其中很多基因能促使細胞發(fā)生遷移；當與GRP78結合時，ID2就無法正常發(fā)揮作用了，如果沒有這種抑制的話，癌細胞就會變得更具侵襲性。

這項最新研究指出了多種潛在的癌癥治療新手段，包括下調(diào)GRP78的活性來抑制肺癌中EGFR的表達，或阻止其與ID2進行結合，GRP78還能與細胞核中對癌癥非常重要的其它蛋白質(zhì)結合，這或許就為癌癥生物學研究開辟了一條新的研究方向，盡管目前的研究中，研究人員分析了肺癌細胞，但GRP78在包括胰腺癌、乳腺癌和結腸癌等多種類型癌癥中扮演著類似的角色。GRP78是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，其能進入細胞核并承擔新的功能，且在細胞生物學研究領域有著極為廣泛的應用；研究者Lee認為，甚至是通常存在于細胞某個部位的其它蛋白質(zhì)在處于壓力或其它誘發(fā)子誘導的情況下也會遷移到細胞的其它部位并以多種方式改變細胞的行為。這是一個新的概念，蛋白質(zhì)本身就是完成這項工作的“士兵”，但如今研究人員關注的并不是士兵的問題，而是包括士兵被如何部署等多項問題。

目前研究人員正在研究能抑制GRP78表達或活性的藥物，而且正在進行的一項研究結果表明，抑制GRP78的小分子（比如YUM70）甚至可能會阻斷細胞核中GRP78的活性。綜上，本文研究結果表明，GRP78/BiP抑制劑或許能提供一種新方法來抑制多種人類肺癌細胞中EGFR的功能，且不受靶向作用特定突變的限制。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ze Liu,Guanlin Liu,Dat P. Ha, et al. ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2303448120