在四項(xiàng)新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)、布羅德研究所、楊百翰大學(xué)和世界各地其他機(jī)構(gòu)的研究人員的領(lǐng)導(dǎo)下，臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）研究了驅(qū)動(dòng)癌癥的關(guān)鍵蛋白及其調(diào)控方式。他們完成了對(duì)多種腫瘤類型中驅(qū)動(dòng)癌癥的蛋白的深入分析，而這些信息僅靠基因組測序是無法評(píng)估的。了解了蛋白在癌細(xì)胞中的運(yùn)作方式，就有望開發(fā)出阻斷驅(qū)動(dòng)癌癥生長的關(guān)鍵蛋白的新療法，或觸發(fā)對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白的免疫反應(yīng)的療法。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月14日發(fā)表在Cell期刊和Cancer Cell期刊的四篇論文中，論文標(biāo)題分別為“Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states”、“Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation”、“Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin”和“Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis”。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Li Ding博士說，“在我們開發(fā)更好的癌癥療法的努力中，這種對(duì)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長的蛋白的新分析是繼癌癥基因組測序之后的下一步。通過過去的癌細(xì)胞基因組測序工作，我們確定了近 300 個(gè)驅(qū)動(dòng)癌癥的基因。如今，我們正在研究這些癌基因啟動(dòng)的機(jī)制的細(xì)節(jié)---它們所產(chǎn)生的蛋白及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)實(shí)際上進(jìn)行著導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控的工作。我們希望這項(xiàng)分析能成為癌癥研究人員開發(fā)多種腫瘤類型新療法的重要資源。”

這些作者分析了涉及10種不同類型癌癥的約1萬種蛋白。Ding強(qiáng)調(diào)了大量數(shù)據(jù)在這類分析中的重要性；其中許多重要的癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白在任何一種癌癥中都很罕見，如果對(duì)每種腫瘤類型進(jìn)行單獨(dú)研究，就不可能發(fā)現(xiàn)這些蛋白。這項(xiàng)分析包括兩種不同類型的肺癌以及結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎癌、頭頸癌、子宮癌、胰腺癌、乳腺癌和腦癌。

Ding說，“許多導(dǎo)致癌癥的蛋白存在于多種腫瘤類型中，但出現(xiàn)頻率很低。當(dāng)我們對(duì)多種癌癥類型進(jìn)行綜合分析時(shí)，我們就能提高檢測導(dǎo)致癌癥生長和擴(kuò)散的重要蛋白的能力。這種綜合分析還能讓我們找出驅(qū)動(dòng)不同類型癌癥的主要共同機(jī)制?！?/p>

除了單個(gè)蛋白的功能外，這些數(shù)據(jù)還能讓這些作者了解蛋白之間是如何相互作用來促進(jìn)癌癥生長的。如果兩種蛋白的水平相互關(guān)聯(lián)---例如，當(dāng)其中一種蛋白的水平較高時(shí)，另一種蛋白的水平也總是很高，這就表明這兩種蛋白作為搭檔發(fā)揮作用。破壞這種相互作用可能是阻止腫瘤生長的一種有效方法。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.014。

其中的一項(xiàng)研究還揭示了改變蛋白功能的不同化學(xué)方法。這些作者記錄了這類化學(xué)變化---稱為乙酰化和磷酸化的過程---如何改變DNA修復(fù)、改變免疫反應(yīng)、改變DNA的折疊和包裝方式，以及其他可能在癌癥發(fā)生過程中發(fā)揮作用的重要分子變化。

第二項(xiàng)研究還揭示了免疫療法的有效性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法通常對(duì)突變較多的癌癥最有效，但即便如此，它們也并非對(duì)所有患者都有效。這些作者發(fā)現(xiàn)，大量突變并不總是導(dǎo)致異常蛋白的大量存在，而異常蛋白正是免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的靶標(biāo)。

Ding說，“對(duì)某些癌癥來說，即使突變有可能產(chǎn)生腫瘤抗原，但如果沒有異常蛋白表達(dá)或表達(dá)很少，這種突變就可能不是治療的靶標(biāo)。這可以解釋為什么有些患者對(duì)免疫療法沒有反應(yīng)，即使他們似乎應(yīng)該對(duì)免疫療法有反應(yīng)。因此，我們的蛋白質(zhì)組學(xué)研究涵蓋了腫瘤抗原的表達(dá)譜，對(duì)于設(shè)計(jì)針對(duì)選定突變的新免疫療法特別有用?！?/p>

在另一項(xiàng)研究中，Ding及其團(tuán)隊(duì)確定了DNA甲基化模式，這是另一種能影響基因表達(dá)方式的化學(xué)變化。這種模式可能是癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。在一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)中，他們確定了在某些腫瘤類型中抑制免疫系統(tǒng)的分子開關(guān)。最后一項(xiàng)研究向更廣泛的研究界提供了臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)盟使用的數(shù)據(jù)和分析資源。

Ding說，“總體來說，這種對(duì)多種癌癥類型進(jìn)行的全面蛋白質(zhì)組和化學(xué)修飾分析，再加上我們長期積累的癌癥基因組學(xué)知識(shí)，為我們提供了另一層信息，我們希望這可以幫助回答持續(xù)存在的許多關(guān)于癌癥如何生長和設(shè)法逃避我們?cè)S多最佳治療的問題?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Yize Li et al. Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.014.

2. Yifat Geffen et al. Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.013.

3. Wen-Wei Liang et al. Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin. Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.07.013.

4. Yize Li et al. Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis. Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.06.009.

5. Scientists reveal how proteins drive growth of multiple cancer types
https://medicine./news/scientists-reveal-how-proteins-drive-growth-of-multiple-cancer-types/