更好的PSA管理對治療手段提出了更高的要求，雄激素受體抑制劑（ARi）近年來發(fā)展迅猛，是實現(xiàn)PSA高效達標、加速生存預(yù)后提升頗具前景的治療手段。

第一代ARi比卡魯胺等僅可通過阻斷雄激素受體（AR）與雄激素結(jié)合發(fā)揮療效¹²，且與AR親和力低。因此，一代ARi比卡魯胺無法完全阻斷雄激素信號傳遞，控瘤作用弱，PSA自基線降低≥50%的比例僅42%，PSA達標率僅為35%^13,14，難以實現(xiàn)PSA高效達標。

隨著新型ARi的問世，ARi從結(jié)構(gòu)到療效迎來全面升級。新型ARi分子結(jié)構(gòu)經(jīng)過優(yōu)化，兼具阻斷AR與雄激素結(jié)合、抑制AR核移位、抑制AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和分子表達三重控瘤機制¹²，并且與AR親和力更強、是一代比卡魯胺的7~10倍¹⁵，為實現(xiàn)PSA高效達標奠定重要基礎(chǔ)。其中，雖同屬新型ARi，達羅他胺分子結(jié)構(gòu)設(shè)計獨具巧思，含有獨特的分子結(jié)構(gòu)、獨有的柔性連接子和極性基團^16,17，使其親和力是其他新型ARi的8~9倍¹⁸。獨特的藥物分子結(jié)構(gòu)賦予達羅他胺更強的AR親和力，使其在PSA高效達標上表現(xiàn)出彩。經(jīng)研究證實，達羅他胺PSA自基線降低≥50%的比例高達83%¹⁹，同時，更高的深度緩解率帶來更高的達標率，達羅他胺組PSA達標（＜0.2ng/mL）率可高達71%²⁰。因此，達羅他胺可為實現(xiàn)PSA高效達標的強力武器。

做好PSA管理，持續(xù)達標是核心要素。據(jù)報道，持續(xù)維持PSA深度應(yīng)答和在最低值的時間，可使無論是處于非轉(zhuǎn)移階段還是轉(zhuǎn)移階段的前列腺癌患者死亡風(fēng)險顯著降低^10,21。因此，為最大化前列腺癌患者生存獲益，不僅要爭取更多患者PSA高效達標，還應(yīng)更進一步追求PSA持續(xù)達標。

為實現(xiàn)PSA持續(xù)達標，患者需能接受到有效治療外，還要能長期堅持有效治療。藥物不良反應(yīng)將影響患者生活質(zhì)量，是依從性的獨立影響因素²²，尤其是對于處于非轉(zhuǎn)移階段的前列腺癌患者，因其術(shù)后無瘤生存期長，對高質(zhì)量生活需求更為強烈，藥物不良反應(yīng)對其依從性影響更甚，甚至導(dǎo)致治療中斷，嚴重影響PSA持續(xù)達標。

ARi是用于PSA達標頗具前景的治療手段，在“PSA持續(xù)達標”的治療理念下，ARi是否可滿足當(dāng)前需求？一代ARi比卡魯胺不僅PSA達標率低，且長期使用易出現(xiàn)肝毒性，PSA中位至進展風(fēng)險時間僅11.1個月¹⁴，新型ARi達羅他胺則長達33.2個月¹⁹。因此，一代ARi持續(xù)維持PSA水平處于較低值時間較短，更難以實現(xiàn)PSA持續(xù)達標。

通過藥物分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級，控瘤機制更加完善，AR親和力顯著提升，安全性明顯增強，新型ARi，如達羅他胺，已是實現(xiàn)PSA持續(xù)達標的信心之選。但各個新型ARi在療效、安全性等多個方面有所差別，因此在實現(xiàn)“PSA持續(xù)達標”上的表現(xiàn)也不盡相同。全球首個在真實世界中直接對比3種新型ARi的DEAR研究²³中期研究結(jié)果證實，達羅他胺因腫瘤轉(zhuǎn)移/不良事件導(dǎo)致的停藥率是其他新型ARi的 1/2，這反映出達羅他胺可長期維持PSA達標，延緩轉(zhuǎn)移，且安全性良好；達羅他胺用藥時間是其他新型ARi的２倍，這說明正是由于達羅他胺具有諸多優(yōu)勢，患者方可長期安心用藥。此外，一項網(wǎng)狀²⁴Meta分析納入多個新型ARi關(guān)鍵Ⅲ期研究，其分析結(jié)果顯示，達羅他胺總生存期（OS）獲益最高，從過程到結(jié)果，再從結(jié)果反推過程，達羅他胺全面俱佳，優(yōu)勢明顯，是實現(xiàn)PSA持續(xù)達標、最大化生存獲益的優(yōu)選ARi?；诖耍聡?lián)邦聯(lián)合委員會（G-BA）綜合“死亡率、疾病進展、安全性、生活質(zhì)量”多個維度評估指標后指出，達羅他胺優(yōu)于其他新型ARi（可觀效益 vs 輕微效益）²⁵。

 DEAR研究中期結(jié)果

Meta分析顯示達羅他胺在三種新型ARi中生存獲益排名第一

德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會（G-BA）效益分級