非甾體抗炎藥（NSAID）是把“雙刃劍”

板橋胡同37號 2023-09-21

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非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，臨床上被廣泛應(yīng)用于肌肉—骨骼疼痛、關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病的治療，其中阿司匹林在預(yù)防和治療心肌梗死和腦卒中方面有重要作用^[1]。

然而，NSAID就像一把“雙刃劍”，一方面有消炎止痛等作用，另一方面又會引發(fā)多種并發(fā)癥，其中最為常見的是胃腸道方面的副作用，也是最嚴(yán)重的副作用之一。了解NSAID的分類、相關(guān)胃腸道損傷機(jī)制以及危險因素對于預(yù)防其發(fā)生有重要價值。

流行病學(xué)

在美國，超過半數(shù)的65歲以上老年人至少每周服用7片以上的NSAID藥物；在1999—2000年間，共有10億張?zhí)幏剑?/span>NSAID藥物銷售額達(dá)50億美元，非處方藥的銷售額達(dá)18億美元。在意大利，NSAID藥物的費用在整個直接醫(yī)療費用中名列第二位。據(jù)統(tǒng)計，全世界每天超過3000萬人服用NSAID藥物^[2]。

然而，NSAID同時也會引發(fā)多種并發(fā)癥，如胃腸道損傷、心血管事件、肝腎功能損傷和血小板抑制等，其中最常見的是對胃腸道的損害。NSAID相關(guān)胃腸道損傷包括胃炎、食管炎、潰瘍、出血及穿孔等，發(fā)生風(fēng)險相較于未用藥者增加4~6倍。

據(jù)估計，10%~60%的NSAID服用者有消化不良的癥狀產(chǎn)生；而5%~15%服用NSAID的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者由于消化不良癥狀而要求停用。接受傳統(tǒng)NSAID治療的患者中，消化性潰瘍的患病率為10%~30%，比普通人群高出10~30倍。而既往有消化性潰瘍病史的人群中，NSAID相關(guān)性胃病的發(fā)生率高達(dá)33%~50%^[3]。

NSAID已成為繼幽門螺桿菌之后，

引發(fā)消化性潰瘍的第二大病因。

但由于NSAID具有鎮(zhèn)痛作用，50%~85%的患者無明顯臨床癥狀，所以實際發(fā)生的潰瘍可能更高。NSAID相關(guān)胃潰瘍的發(fā)生率高于十二指腸潰瘍^[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在服用NSAID的人群中，胃潰瘍發(fā)生率為12%~30%，十二指腸潰瘍的發(fā)生率為2%~19%；發(fā)生胃潰瘍的概率比未用藥者約高40倍，發(fā)生十二指腸潰瘍的概率約高8倍。在英國，每年約10000人因NSAID相關(guān)胃腸損傷住院，約2000人因此死亡。美國NSAID相關(guān)性胃腸損傷的死亡率與白血病和AIDS相似。

NSAID除了可以引起上消化道（胃、十二指腸）黏膜損傷外，也能對小腸、大腸黏膜造成損傷。隨著近年來膠囊內(nèi)鏡及小腸鏡的應(yīng)用，NSAID導(dǎo)致的小腸黏膜損傷逐漸被關(guān)注^[5]。據(jù)報道，在713例尸檢病例中，249例在死前6個月內(nèi)曾服用NSAID，其中21例（8.4%）存在非特異的小腸潰瘍，而且有3例死于長期服用NSAID所致的小腸潰瘍并發(fā)穿孔；而464例未服用NSAID的病例中，僅有3例（0.6%）發(fā)現(xiàn)小腸潰瘍。

我國的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，在171例長期服用NSAID的患者中，小腸黏膜損害發(fā)生率為64.3%，其中消化道出血為最常見的臨床表現(xiàn)；內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)以黏膜糜爛（71.8%）最為常見，空腸糜爛及黏膜下出血發(fā)生率高于回腸，潰瘍發(fā)生率低于回腸^[6]。英國研究者應(yīng)用膠囊內(nèi)鏡檢查服用NSAID達(dá)2周的健康志愿者，發(fā)現(xiàn)小腸損傷的發(fā)生率為68%。服用NSAID至少3個月的關(guān)節(jié)炎患者中，高達(dá)71%患者被發(fā)現(xiàn)存在NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷，而未服用NSAID的對照組僅為10%（P<0.001）。日本的研究報道在1035例行雙氣囊小腸鏡的病例分析中，約一半病例的小腸黏膜損害與NSAID相關(guān)。

NSAID的分類

NSAID主要通過抑制COX阻斷花生四烯酸合成炎癥介質(zhì)PG而發(fā)揮消炎、陣痛和解熱的作用。人體類主要存在兩種COX，即COX-1和COX-2。COX-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)功能，如維持胃腸道黏膜的完整性、調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能。COX-2主要在巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平較低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮素刺激，其表達(dá)量會數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng)^[7]。

臨床上根據(jù)藥物對COX-1，對COX-2選擇性的不同，將NSAID分為以下4類：

1、COX非特異性

即同時抑制COX-1和COX-2，如布洛芬、奧沙普嗪、萘普生、雙氯芬酸鈉、高劑量阿司匹林、吲哚美辛、吡羅昔康等。

2、COX-1特異性

只抑制COX-1，對COX-2沒有活性。目前只有小劑量阿司匹林被列入此類。

3、COX-2選擇性

即在抑制COX-2的同時并不明顯抑制COX-1，但在較大劑量時也抑制COX-1.這類藥物在體外實驗中對抑制重組COX-2、COX-1所需濃度上的差異通常達(dá)2~100倍，如美洛昔康。尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。

4、COX-2特異性

即只抑制COX-2，對COX-1沒有活性。這類藥物在體外實驗中抑制重組COX-2、COX-1所需濃度上的差異一般大于100倍，如羅非昔布、塞來昔布。

聚普瑞鋅改善阿司匹林胃腸道損傷^[8]

◆阿司匹林誘導(dǎo)胃黏膜出現(xiàn)不同程度的病變損傷，聚普瑞鋅可顯著降低病變面積。

◆脂質(zhì)過氧化損害胃黏膜，聚普瑞鋅治療后可顯著抑制阿司匹林誘導(dǎo)的TBA反應(yīng)物質(zhì)的增加，從而抑制脂質(zhì)過氧化水平，發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。

◆阿司匹林給藥可誘導(dǎo)胃黏膜中MPO活性的增加，聚普瑞鋅治療后可顯著抑制此現(xiàn)象，從而抑制中性粒細(xì)胞聚集水平，發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。

◆阿司匹林給藥可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α表達(dá)的增加，聚普瑞鋅治療后可顯著抑制此現(xiàn)象，從而降低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。

◆阿司匹林呈劑量依賴性和時間依賴性誘導(dǎo)大鼠腸上皮細(xì)胞（RIE1）細(xì)胞凋亡，聚普瑞鋅預(yù)處理可顯著抑制阿司匹林誘導(dǎo)的RIE1細(xì)胞凋亡，且聚普瑞鋅本身不影響細(xì)胞活力。

◆HSP是一類保護(hù)性蛋白，阿司匹林可誘導(dǎo)HSP70顯著降低，聚普瑞鋅治療后可顯著恢復(fù)其表達(dá)。

◆阿司匹林主要誘導(dǎo)晚期凋亡細(xì)胞明顯增多，聚普瑞鋅治療后主要以HSP70依賴的方式抑制阿司匹林誘導(dǎo)的晚期凋亡。

總結(jié)

阿司匹林是常用的非甾體抗炎藥，對胃腸黏膜可致不同程度損傷。聚普瑞鋅通過降低脂質(zhì)過氧化、炎性細(xì)胞因子水平，降低中性粒細(xì)胞凋亡，上調(diào)熱休克蛋白表達(dá)，從而抑制阿司匹林誘導(dǎo)的晚期凋亡，顯著降低阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷。因此，瑞萊生（聚普瑞鋅顆粒）可顯著保護(hù)黏膜免受阿司匹林誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，并且自身不影響細(xì)胞活力，說明其安全性佳，由非甾體抗炎藥所致的胃腸黏膜損傷患者可放心服用。

原文檢索

[1]Acosla R D，Abraham N S，Chandreskhara V，et al. The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscop，Gastrointest Endosc,2016，83:3-16.

[2]Akashi M，Ando T，Hamashima T et al. Multiple Colon Ulcers with Typical Small Intestinal Lesions Induced by Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Internal Med，2015,54（16）：1995-1999.

[3]Alison M C，Howaston A G，Torrance C J，et al. Gastorintestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med，1992,327:749-754.

[4]Bjarnason I，Scarpignato C，Holmgren E，et al. Mechanisms of damage to the gastrointestial tract from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology，2018,154（3）：500-514.

[5]Blackler R W，Gemici B，Manko A，et al. NSAID-gastroenteropathy: new aspects of pthogenesis and prevention. Curr Opin Pharmacol，2014,19:11-16.

[6]Coxib and traditional NSAID Trialists^,(CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:meta-analyses of individual partcipant data from randomised trials. The Lancet，2013,382（9894）：769-779.

[7]Goldstein J L，Correa P，Zhao W W，et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxbi，a novel cyclooxygenase 2 inhibitor，compared to naproxen in patients with arthritis. Am J Gastroenterol，2001,96:1019-1027.

[8]Y. Qin et al. Journal of Clinical Biochemistry & Nutrition, 2011, 49(3)174-81.